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实习医生日记之顽固失眠

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Cancer Res:干扰RNA筛选发现乳腺癌抵抗药物治疗的关键

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摘要:近日美国范德堡大学的研究人员在国际学术期刊上发表了一项最新研究进展他们为了发现雌激素受体阳性乳腺癌细胞抵抗抑制剂的机制使用全激酶组筛选来发现发生下调以后能够增加细胞对这种药物的敏感性的激酶

Cancer Res:干扰RNA筛选发现乳腺癌抵抗药物治疗的关键

2017年3月7日讯 /生物谷BIOON/ --近日,美国范德堡大学的研究人员在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项最新研究进展,他们为了发现雌激素受体阳性乳腺癌细胞抵抗CDK4/6抑制剂的机制,使用全激酶组siRNA筛选来发现发生下调以后能够增加细胞对ribociclib这种药物的敏感性的激酶。

研究人员在筛选结果中发现PDK1这种激酶的表达发生下调以后能够增加ER阳性MCF-7细胞对ribociclib的敏感性。利用GSK2334470这种药物分子对PDK1进行药物抑制再联合使用ribociclib或者palbociclib(另外一种CDK抑制剂)可以协同抑制一系列ER阳性乳腺癌细胞系的增殖并促进凋亡。

研究人员还在进行了慢性药物暴露处理之后筛选出抵抗ribociclib的MCF-7,T47D和HCC1428细胞,并且发现相比于对药物敏感的细胞来说,这些细胞内PDK1,P-RSK2,P-AKT和P-S6都会出现增加。

细胞周期分析结果表明抑制CDK4/6无法诱导抵抗ribociclib的细胞发生G1期暂停,S期缩减以及细胞衰老。发生药物抵抗的细胞会表现出P-CDK2,cyclin A,cyclin D,cyclin E以及S477/T479 P-AKT的显著升高,S477/T479是AKT上CDK2依赖性的磷酸化位点,磷酸化的发生仅限于细胞周期的S期,对于AKT发挥全部激酶活性非常重要。

研究人员还发现GSK2334470或者CDK抑制剂dinaciclib能够使那些对ribociclib产生抵抗的细胞重新获得对CDK4/6抑制剂的药物敏感性;但是ribociclib/ GSK2334470这种药物组合对产生药物抵抗的细胞的抑制作用要比ribociclib/dinaciclib更加强力。ribociclib/ GSK233447可以完全消除P-Rb,P-S6,P-RSK2,P-CDK2,cyclin A,cyclin D1和cyclin E的表达,但是ribociclib/dinaciclib无法实现。

更进一步的研究表明,ribociclib联合GSK233447或PI3Kα抑制剂alpelisib能够诱导MCF-7异种移植小鼠模型的肿瘤退化。最后研究人员还发现在经过palbociclib的短期治疗后,ER阳性的肿瘤表现出PDK1,P-S6和cyclin D1表达水平的增加。这些数据表明PI3K/PDK1在介导肿瘤细胞获得对CDK4/6抑制剂的抵抗方面发挥重要作用。(生物谷Bioon.com)

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原始出处:

Valerie M. Jansen, Kinome-wide RNA interference screen reveals a role for PDK1 in acquired resistance to CDK4/6 inhibition in ER-positive breast cancer. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2653

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