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近期抗病毒免疫领域研究进展速览

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摘要:本文中,小编对近期抗病毒免疫相关研究进展进行了整理,分享给大家!【1】Nat Immunol:曹雪涛提出抗病毒天然免疫表观调控新机制doi: 10.1038/ni1217-1361a《自然—免疫学》杂志8月29日发表了中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文,报道了RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰导致抗病毒效应分子mRNA核滞留、进而抑制抗病毒天然免疫应答的研究结果。

本文中,小编对近期抗病毒免疫相关研究进展进行了整理,分享给大家!

近期抗病毒免疫领域研究进展速览

【1】Nat Immunol:曹雪涛提出抗病毒天然免疫表观调控新机制

doi: 10.1038/ni1217-1361a

《自然—免疫学》杂志8月29日发表了中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文,报道了RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰导致抗病毒效应分子mRNA核滞留、进而抑制抗病毒天然免疫应答的研究结果。

干扰素在机体抗病毒天然免疫应答中发挥关键性的作用。在病毒感染过程中,干扰素产生的多少与持续时间受到精确调控,以确保机体清除入侵病毒的同时能避免病理性自身免疫损伤。目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子,而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。

曹雪涛院士与中国医学科学院基础所博士后郑青亮以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室教授侯晋联合攻关,针对DEAD-box解旋酶(DDX)家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能,通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用,发现了DDX46能显着抑制病毒感染诱导的干扰素表达。

【2】浙大徐平龙组揭示蛋白酪氨酸磷酸化修饰在抗病毒天然免疫中的重要功能与机制

doi:10.1016/j.chom.2017.05.010

抗病毒天然免疫通路的激活,传统上认识是由蛋白泛素化和蛋白丝苏氨酸磷酸化所介导,对于蛋白酪氨酸磷酸化修饰的作用与生理功能,未有深入探索和认知。6月14日,浙江大学生命科学研究院徐平龙教授课题组在Cell Host & Microbe杂志上发表了题为“Lck/Hck/Fgr-mediated tyrosine phosphorylation negatively regulates TBK1 to restrain innate antiviral responses”的研究论文,该研究鉴定到了抗病毒应答关键激酶TBK1的直接酪氨酸磷酸化修饰以及修饰激酶,提出了酪氨酸磷酸化修饰和酪氨酸激酶在抗病毒天然免疫中的关键调控作用和生理功能,并深入解析了其抑制抗病毒应答和负反馈调控的分子机制。此外,该研究也首次指出了酪氨酸激酶抑制在抗病毒防治中的潜在重要价值。这些新发现为理解抗病毒免疫机制和发展抗病毒的防治手段提供了新的理论与实验依据。

细胞质核酸识别及其启动的抗病毒天然免疫存在于我们机体几乎所有类型的细胞中,是一类古老而进化上高度保守的细胞生物学机制,不仅对病毒感染防御至关重要,更在自身免疫疾病、神经退行性疾病及肿瘤发生中有重要功能。

近期抗病毒免疫领域研究进展速览

【3】Immunity:我国学者在抗病毒免疫研究方面获得重要突破

doi:10.1016/j.immuni.2017.05.006

6月21日,中国科学院武汉病毒研究所研究员周溪课题组与军事医学科学院微生物流行病研究所研究员秦成峰课题组合作,在抗病毒免疫研究方面取得新进展,揭示了RNA干扰(RNAi)通路在哺乳动物中具有抗病毒免疫功能。相关研究成果以Human virus-derived small RNAs can confer antiviral immunity in mammals(《人类病毒来源的小RNA在哺乳动物中产生抗病毒免疫反应》)为题发表在Immunity上。

RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制,并已被公认在真菌、植物和无脊椎动物中起到关键的抗病毒免疫作用。在RNAi抗病毒过程中,病毒RNA复制所产生的双链RNA(dsRNA)被宿主Dicer蛋白识别并切割成小干扰RNA(siRNA)。这些病毒衍生的siRNAs(vsiRNAs)被转移到 RNA 诱导沉默复合体 (RISC),并介导同源病毒RNA的降解,从而达到抗病毒的目的。尽管RNAi在哺乳动物中也保守存在,并被广泛用于生命科学与技术研究,然而,在哺乳动物中,RNAi是否同样能起到抗病毒免疫作用仍不清楚。

【4】武汉病毒所发现抗病毒天然免疫重要调控因子

doi:10.1371/journal.ppat.1006328

近期,中国科学院武汉病毒研究所王延轶研究团队在抗病毒天然免疫方面取得新进展。该团队发现GPATCH3可以抑制下游信号复合物的形成,负调控RIG-I样受体介导的天然免疫信号通路。相关论文GPATCH3 negatively regulates RLR-mediated innate antiviral responses by disrupting the assembly of VISA signalosome 在线发表在PLOS Pathogens 杂志上。

模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)是宿主抵抗病原微生物的第一道屏障,在细胞抗病毒天然免疫过程中发挥重要功能。RIG-I和黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5,MDA5)是RIG-I样受体(RIG-I like receptors,RLRs)家族的成员,可以识别病毒释放到胞浆中的RNA,通过一系列信号级联反应,诱导I型干扰素及炎症因子的产生,建立抗病毒免疫反应。

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【5】研究揭示宿主蛋白Cyclophilin A调控抗病毒天然免疫机制

doi:10.7554/eLife.24425

6月8日,中国科学院微生物研究所刘文军课题组在国际期刊elife 在线发表了题为Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses 的最新研究成果,揭示了宿主蛋白Cyclophilin A(CypA,亲环素A)对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制。该研究从天然免疫角度揭示了CypA如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制,首次阐明了CypA在RIG-I介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制,更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能。

CypA是一种肽基脯氨酰顺反异构酶,在各种组织中广泛存在,高度保守。CypA是免疫抑制剂cyclosporin A(CsA)的细胞内受体,并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用,但CypA在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。

课题组前期围绕CypA开展了一系列研究工作,发现CypA与A型流感病毒的M1蛋白相互作用,通过加速M1蛋白的泛素化降解进而抑制流感病毒复制,并且过表达CypA的转基因小鼠的抗流感病毒能力明显增强。

【6】Nat Immunol:芳香烃受体负向调节抗病毒免疫反应

doi:10.1038/ni.3422

芳香烃受体(AHR,Aryl hydrocarbon receptor)是一类能够感受外界环境中的异质物(xenobiotic)刺激,并介导毒性反应的胞内转录调控因子。激活后的AHR能够调控许多染色体上基因的表达,并促进对异质物的分解。之前的研究发现该信号在细菌感染过程中发挥了十分重要的作用(细菌的特定毒性分子能够激活AHR并加速其代谢过程)。

AHR与免疫调节的关系也是一直以来研究的热点,此前的研究表明AHR能够参与T细胞、巨噬细胞以及DC的分化与功能,另外,在器官移植后的免疫排斥反应中AHR也具有关键的作用。研究发现,利用Dioxin激活小鼠体内的AHR,能够降低小鼠在病毒感染后的存活率,病毒特异性CD8 T细胞的分化与增殖速率也受到了影响。

另一方面,在肿瘤扩散与炎症免疫反应过程中,由于色氨酸过氧化酶(TDO))活性的增强,Kyn等色氨酸代谢产物的含量会明显上升,这一变化会提高体内调节性T细胞的水平并随之产生免疫耐受。但这一现象于AHR之间的关系目前知道的有限。

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【7】Nature:癌症免疫疗法重大突破!利用人体抗病毒反应抵抗癌症

doi:10.1038/nature18300

在一项新的研究中,德国研究人员开发出一种抵抗癌症的特洛伊木马方法:将病毒模拟物导入人体,让人体发起抗病毒免疫攻击。相关研究结果于2016年6月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy”。

这种旨在激发人体自身的免疫防御抵抗疾病的治疗方法迄今为止只在三名癌症患者体内进行过测试,代表着免疫疗法取得的最新进展。

这种在实验室制造出来的特洛伊木马(即病毒模拟物)是由含有癌症RNA---一种基因编码形式--的纳米颗粒组成的,而且这些纳米颗粒是由脂肪酸膜包被着的。

将这些纳米颗粒注射进病人体内来模拟病毒入侵,它们随后潜入特定的被称作树突细胞的免疫细胞中。

这些树突细胞对嵌入到纳米颗粒中的RNA进行解码,转而触发癌症抗原产生。

【8】Nature:线粒体DNA损伤引发抗病毒固有免疫反应

doi:10.1038/nature14156

近日,来自美国耶鲁大学医学院的研究人员著名国际期刊nature在线发表了他们的一项最新研究成果,他们发现在抗病毒天然免疫过程中,线粒体发挥了至关重要的作用。

在正常情况下,每个细胞内的线粒体DNA(mtDNA)有成千上万个拷贝,并且被包装成几百个高级结构,称为类核。大量mtDNA结合蛋白TFAM负责调控类核结构,数目以及相互之间的隔离。完全删除mtDNA会严重损伤氧化磷酸化过程,触发钙离子依赖的应激信号以及适应性代谢应答。但是在许多人类疾病以及衰老过程中观察到的细胞对mtDNA不稳定性的应答仍没有被很好地定义。研究人员通过实验证明因TFAM缺陷造成的适度mtDNA应激会参与细胞抗病毒信号途径,增强一系列干扰素刺激基因的表达。

在机制上,他们发现mtDNA包装异常会促进mtDNA逃逸到细胞质内,被DNA感受器cGAS捕获,促进STING-IRF3依赖性信号途径,导致干扰素刺激基因表达增加,增强I型干扰素应答,促进细胞对病毒的抵抗效应。除此之外,孢疹病毒能够诱导mtDNA应激,增强感染阶段抗病毒信号途径和I型干扰素应答。

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【9】J Virol:疱疹病毒逃避机体抗病毒免疫反应的分子机制

doi:10.1128/JVI.00841-14

进入人类机体的病原体在短期内并不会被机体防御系统所发现,但在数分钟后机体的免疫细胞就会检测出外来“入侵者”并诱发一定的免疫反应,然而有些病毒可以开发出一定“策略”不会被免疫系统检测并杀灭。近日,刊登在国际杂志Journal of Virology上的一篇研究报告中,来自德国亥姆霍兹感染研究中心(Helmholtz Centre for Infection Research)的研究人员通过研究揭示了疱疹病毒如何逃过机体免疫系统的作用。

卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)是一种γ疱疹病毒,其往往引发一系列癌症的发生,而且在患者体内还会建立终生感染。文章中,研究者Kendra Bussey博士表示,机体外来入侵者往往会被机体的抗病毒免疫反应所击退,而这种抗病毒免疫反应往往是由包括Toll样受体(TLR)在内的传感器所诱发的。

Toll样受体可以通过结合到病毒表面或者病毒DNA上来对病毒进行检测,随后引发一系列的信号链反应产生抗病毒免疫反应杀灭病毒。从理论上来讲抗病毒免疫反应可以将病毒立马杀灭,然而这种机制似乎对卡波西肉瘤疱疹病毒及其它γ疱疹病毒并不起作用,这些病毒还会在机体停留很长一段时间。

【10】Science:抗病毒免疫机制研究获进展

DOI:10.1126/science.1241911

美国《科学》杂志10月10日发表了华裔科学家丁守伟教授新的抗病毒免疫机制研究成果,或有助于探寻抗病毒疫苗研制新路。

丁守伟自上世纪80年代起就从事RNA(核糖核酸)干扰研究。此前,他与其他科学家发现,RNA干扰介导的抗病毒免疫机制在植物、果蝇和线虫中发挥了主要作用。丁守伟等研究人员最新研究显示,哺乳动物同样会用RNA对抗病毒。

在接受新华社记者采访时,丁守伟介绍了这种抗病毒免疫机制的工作原理:它首先识别病毒的特异性双链RNA,然后将其切割成叫做小分子干扰RNA的片段,从而让病毒“失效”,不能再对人类等哺乳动物造成危害。在实验中,他们通过一种蚊子携带的病毒感染7天大的实验鼠进行研究,结果感染野生型病毒的实验鼠在5天后死亡,而去除抑制RNA干扰蛋白的变异株病毒在感染实验鼠后,会很快被清除,并同时产生多个小分子干扰RNA。(生物谷Bioon.com)

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