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2017年11月24日Science期刊精华

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摘要:图片来自Science期刊。2017年11月28日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年11月24日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。1.Science:从结构上揭示真核生物mRNA 3'端加工机制doi:10.1126/science.aao6535切割与多腺苷酸化因子(cleavage and polyadenylation factor, CPF)
2017年11月24日Science期刊精华
图片来自Science期刊。
2017年11月28日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年11月24日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:从结构上揭示真核生物mRNA 3'端加工机制
doi:10.1126/science.aao6535

切割与多腺苷酸化因子(cleavage and polyadenylation factor, CPF)是一种由许多亚基组成的复杂的酶。它在基因表达中发挥着至关重要的作用。酵母CPF具有核酸酶、聚合酶和磷酸酶活性,每种酶活性对应一种结构域(module)。酵母CPF的聚合酶结构域分子量大约为200 kDa。

在一项新的研究中,在英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的Lori Passmore博士的领导下,研究人员利用低温电镜技术首次解析出酵母CPF的聚合酶结构域的分辨率为3.5埃的结构。这一结构有助揭示人流感病毒如何破坏宿主细胞的基因表达。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery”。

Passmore博士说,“几十年来,理解完整的CPF的结构和功能以及它是如何组装的一直是基因表达领域的一个核心问题。它是一种非常重要的蛋白,但是我们仍然不能理解它的工作机制。这是一种巨大的技术挑战,这是因为很少有结构从头开始完全是利用低温电镜数据构建出来的。我们很高兴地终于构建出CPF的一个重要部分的首个原子结构模型。”

2.重磅!Nature和Science同日打擂台发表新型DNA/RNA碱基编辑器,可校正点突变
doi:10.1126/science.aaq0180; doi:10.1126/science.aar2400

自从5年前CRISPR热潮开始以来,科学家们就竞相开发这种强大工具的更加全面或高效的版本,从而能够极大地简化DNA编辑。本周发表在Science期刊和Nature期刊上的两项研究进一步扩大了CRISPR的使用范围,开发出一种更加微妙的被称作碱基编辑(base editing)的方法来修复遗传物质:一项研究扩展了一种编辑DNA的策略,而另一项研究通过对RNA进行碱基编辑而开辟了新的领域。

大量借用CRISPR工具包的碱基编辑系统很容易在非分裂细胞(nondividing cells)中实现碱基编辑。DNA具有4个核苷酸碱基:A、C、T和G,碱基编辑会将一个碱基改变为另一个碱基。在Liu的2016年那项研究中,他的团队将gRNA与一个“死的”Cas9(dCas9)融合在一起,dCas9不能够切割整个DNA双螺旋,但是仍然能够在正确的位点上让它解链。这些研究人员将酶APOBEC1附着到gRNA-dCas9上,这会触发一系列化学反应,最终导致碱基C改变为碱基T。DNA的碱基配对规则控制着随后的碱基变化。这种配对规则规定一条DNA链上的T与另一条DNA链上的A配对。dCas9经进一步修饰后在未编辑的DNA链上产生切口,从而激活细胞的DNA修复机制,将初始与碱基C配对的碱基G转化为与这个新产生的T配对的A。

这第一个DNA碱基编辑器并不能够解决与人类疾病相关的最为常见的点突变(大约占一半):在应当为G•C的地方存在着A•T。如今,来自Liu团队的这个新的编辑器能够修复这种点突变。该团队再次将gRNA与dCas9融合在一起,但是已知没有一种能够将A转化为G的酶。因此,他们利用来自大肠杆菌的酶TadA开出一种新型酶。这种新型酶将A转化为一种被称作肌苷(inosine, I)的碱基。随后不论是一种细胞修复机制,还是DNA自我复制过程,都会将I变成G。美国哈佛大学CRISPR研究员George Church说,“在这项研究中,重要的事情是对TadA酶进行基因改造让它具备某种非天然的功能。我佩服他们。”

张锋团队通过将gRNA与一种不同的没有切割活性的核酸酶dCas13和一种将RNA中的A转化为I的天然性酶融合在一起而构建出一种RNA碱基编辑器。与DNA中不同的是,这不会导致随后的碱基变化。含I的RNA仅像那个位点上存在一个G那样发挥作用。

3.两篇Science从结构上揭示细胞精确地呈递抗原机制
doi:10.1126/science.aao6001; doi:10.1126/science.aao5154; doi:10.1126/science.aaq1398

免疫系统通过检查一种分子护照来查验细胞的健康状态。有时,细胞呈递错误的分子护照,这能够导致自身免疫疾病、慢性炎症或癌症。来自德国法兰克福大学的科学家们解释了这一过程是如何发生的。

大多数细胞通过在它们的表面上呈递它们内部的选定组分(被称作抗原)来给适应性免疫系统中的T细胞提供关于它们的状况的信息。如果这些组分含有病毒组分或发生改变的细胞组分,那么受影响的细胞就会被清除。在这个过程中,抗原的选择是至关重要的。呈递错误的抗原会导致健康细胞遭受免疫系统攻击,从而导致自身免疫疾病或慢性疾病,或者患病的细胞不会被识别,从而能够让癌细胞或病毒感染的细胞逃避免疫监控。

来自法兰克福大学的Christoph Thomas博士和Robert Tampé教授如今在分子水平上解析出细胞如何将选择抗原并将它们呈递到它的表面上。他们的结构生物学研究首次证实抗原经历的这种质量控制确保产生精确而又有效的免疫反应。

4. Science:揭示人类大脑进化机制
doi:10.1126/science.aan3456

在最近发表在《Science》杂志上的一篇文章中,研究者们通过比较人类、黑猩猩以及猴子的大脑结构,发现我们人类的大脑不仅在体积上占据优势,而且内部也存在明显的区别。“我们的大脑相比其它灵长类动物要大两倍,细胞数量也明显多于后者,因此我们处理信息的能力远胜于我们的同类”,该文章的共同作者,神经学家Andre M.M. Sousa说道,“不过,除此之外,我们的大脑在一些细胞间的联系以及功能方面也有显著的差异”。

尽管在大小方面差异显著,研究者们仍旧发现了我们人类与其它灵长类动物在大脑的16个不同区域中基因的表达相似性,甚至在前额叶皮层区域(即人类与其它灵长类动物最大的区别地方)也存在这一现象。然而,研究者们发现纹状体区域的基因表达特征则最具人类特异性,这一区域与运动调控息息相关。

此外,在进化上最保守的小脑区域也有明显的差别。研究者们发现ZP2基因仅仅在人类的纹状体中有表达,而这一基因与精子在卵巢中的筛选有关。

研究者们还发现一类叫做TH的基因,即负责神经递质多巴胺的产生的基因,在人类的新皮层以及纹状体中有表达,但在黑猩猩的新皮层中则没有这一现象。另外,他们还发现MET基因(即与自闭症有关的基因)特意地在人类前额叶皮层中有表达。

5. Science:曹雪涛组阐述病毒感染调控的新机制
doi:10.1126/science.aao0409; doi:10.1126/science.aar2300

日前,Science杂志在线刊登了第二军医大学医学免疫学国家重点实验室、中国工程院院士曹雪涛研究团队题为“An Interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism”的研究论文,报道了非编码RNA lncRNA-ACOD1通过结合细胞内代谢酶GOT2调控胞内代谢促进病毒逃逸的新发现。该发现为病毒感染调控机制提出了新观点,也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。

在国家自然科学基金委、中国医学科学院创新基金等资助下,医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士、王品副教授与浙江大学医学院免疫学研究所博士生徐俊芳等,从基因组中表达量很高但却功能未知的非编码RNA入手,筛选到其中一个lncRNA—lncRNA-ACOD1,在体内外均能显着的促进多种病毒的复制。深入研究发现lncRNA-ACOD1通过不依赖干扰素的一条新作用模式促进病毒感染,表达谱检测显示代谢通路受到lncRNA-ACOD1的明显调控。分子机制上,lncRNA-ACOD1在细胞浆中结合代谢中重要的氨基转移酶GOT2,在分子构象上靠近酶底物结合位点,有利于其催化反应。体外酶活性实验和体内LC-MS质谱代谢物检测证实lncRNA-ACOD1能够促进GOT2的代谢活性,且GOT2缺失则lncRNA-ACOD1促进病毒复制的功能丧失,补充GOT2或其催化底物能够逆转lncRNA-ACOD1缺失造成的病毒复制减弱。这证实lncRNA-ACOD1通过促进GOT3酶活性影响代谢,促进了病毒复制的作用模式。

该研究揭示了病毒感染通过lncRNA调控细胞代谢的新机制,解释了病毒调控代谢的分子机制,为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。同时进一步完善了病毒感染调控网络,提出了干扰素之外的病毒感染调控新通路,将非编RNA、代谢调控和病毒感染三者联系在了一起,为免疫调控机制的研究提供了新的思路。

6. Science:解析出视紫红质通道蛋白2的高分辨率结构
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299

视紫红质通道蛋白(channelrhodopsin)是由光控制的膜通道蛋白。在它们的天然环境中,它们允许绿藻移动作为对光线作出的响应。它们在神经元中的表达允许精确控制神经活动,这种方法被称作光遗传学方法。Oleksandr Volkov等人描述了作为一种最广泛使用的光遗传学工具的视紫红质通道蛋白2(ChR2)的高分辨率结构以及它的一种具有更长的开放状态寿命的ChR2突变体的结构。光激活会干扰一种复杂的氢键网络,从而打开这种膜通道蛋白。这些结构为设计更好的光遗传学工具提供了基础。

7.Science:亚硝酸盐氧化菌在黑暗海洋的碳固定中发挥着重要作用
doi:10.1126/science.aan8260

海洋的大部分都是黑暗的。然而,在这种远离触发光合作用的阳光的黑暗中,大多数碳循环发生着。Maria G. Pachiadaki等人证实亚硝酸盐氧化菌是中层海洋中溶解的无机碳的主要固定者。这些作者们对数千个海洋原核生物的扩增基因组进行测序。他们鉴定出30多种亚硝酸盐氧化专性化学自养细菌,这些细菌不能够运输碳水化合物,但是会表达亚硝酸盐氧化还原酶。这种酶提供电子来驱动逆向三羧酸循环(reverse tricarboxylic acid cycle)来进行碳固定。很多这样的基因组也提示着能够产生氨和其他底物的有机体可能给产生亚硝酸盐的代谢伙伴提供食物。

8.Science:十个月大的婴儿根据行动的成本推断目标的价值
doi:10.1126/science.aag2132

通过必须在两个目标之间作出选择,我们通过在决定做什么之前比较需要采取的行动的成本,评估了实现目标的好处。这似乎是非常简单的,而且了解到我们也能够将这种推理应用于其他人并不令人吃惊;这就是说,我们看到一个人在选择需要采取成本高昂的行动的目标后,也必须更加高度地重视这个目标。正如Shari Liu报道的那样,引人注目的一点是不会说话的儿童也能以同样的方式进行推理。(生物谷 Bioon.com)

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