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Cell:利用单细胞RNA测序鉴定嗅觉神经元类型

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摘要:图片来自Quake Lab。2017年12月3日/生物谷BIOON/---人类的神经系统就像是复杂的电路板。当电线发生交叉或者电路发生故障时,精神分裂症或躁郁症等疾病就能够产生。长期以来,科学家们一直在努力鉴定大脑回路的形成方式,以便他们能够了解让存在问题的神经元重新连接起来。如今,在一项新的研究中,美国斯坦福大学的生物学教授Liqun Luo、生物工程与应用物理系教授Stephen Quake及
Cell:利用单细胞RNA测序鉴定嗅觉神经元类型
图片来自Quake Lab。
2017年12月3日/生物谷BIOON/---人类的神经系统就像是复杂的电路板。当电线发生交叉或者电路发生故障时,精神分裂症或躁郁症等疾病就能够产生。

长期以来,科学家们一直在努力鉴定大脑回路的形成方式,以便他们能够了解让存在问题的神经元重新连接起来。

如今,在一项新的研究中,美国斯坦福大学的生物学教授Liqun Luo、生物工程与应用物理系教授Stephen Quake及其团队通过逐个细胞地构建出果蝇嗅觉神经元的详细基因蓝图,从而在这个方向上迈出了重要的一步。相关研究结果发表在2017年11月16日的Cell期刊上,论文标题为“Classifying Drosophila Olfactory Projection Neuron Subtypes by Single-Cell RNA Sequencing”。

这项研究的基础想法是理解相对简单的果蝇大脑中的神经元类型,和鉴定指导果蝇大脑中不同类型的神经元准确地形成连接的分子。随着时间的推移,人们想要采用类似的方法研究人大脑中复杂得多的细胞组成,甚至可能有朝一日修复大脑疾病中的错误连接。

单细胞RNA测序

细胞有DNA和RNA。DNA是代表着整个有机体基因蓝图的遗传密码。作为一种模式生物,果蝇拥有大约15000个基因,而且含有大约75%的已知的人类疾病基因。当然,并非所有的基因都是一直在表达的。每个细胞表达一组特定的基因,因而产生一组特定的蛋白。信使RNA(mRNA)分子携带着这种遗传密码来表达任何一种特定的细胞在任何一个时间点上可能需要的任何蛋白。

这些研究人员着重研究果蝇大脑嗅觉系统中的细胞。之前的实验研究已证实果蝇的嗅觉系统是一种简单的回路,这就使得它成为一种开发新的遗传技术来探测大脑回路如何相连接的理想测试平台。果蝇大脑的嗅觉中心有50种类型的中枢神经神经元(central processing neuron),它们长出将这50种类型的感觉神经元连接在一起的丝状细丝。每对连接在一起的神经元允许果蝇闻出一组气味,当组合在一起时,果蝇能够检测出厨房中无数的水果气味。

为了观察这些细胞表达的全部基因,这些研究人员采用一种由Quake开创的方法,从而能够让人们对细胞中的所有mRNA进行测序。Quake及其合作者开发出的这种单细胞测序技术已经得到了广泛的应用,而且也是国际上开发人细胞类型和小鼠细胞类型的综合图谱的基础。但是作为论文第一作者的博士后研究员Hongjie Li和博士生Felix Horns对这种技术进行调整使得它适用于果蝇,这是因为果蝇具有较小的细胞,而且每个细胞具有更少的mRNA。

通过将Quake开发的单细胞RNA测序与Luo对果蝇嗅觉回路的详细了解相结合,这些研究人员能够构建出如何将特定的基因/蛋白活性与有机体神经系统中的至少一个组分的生物连接相关联在一起的首个基因蓝图。

确定细胞类型

最终,这些研究人员想要为人神经系统构建基因蓝图,但是他们的第一步必须是鉴定出人大脑中的细胞组分。这是特别具有挑战性的,这是因为尽管能够通过功能、生理学性质、解剖学特征和基因表达来确定细胞的类型,但是人们很难将这些性质进行统一。两个细胞可能具有相同的功能,但是具有不同的生理学性质。Luo说,“人们一直希望单细胞RNA测序会有助于解决这个问题,但是迄今为止,这并不是件简单的事情。”

鉴于在过去的二十年里,Luo和他的实验室已很好地了解果蝇嗅觉系统的功能、生理学性质和解剖学特征,首先研究这种有机体是有帮助的。尽管人们仍在争论人大脑是否具有1000或10000种细胞类型,但是Luo说,我们已知果蝇嗅觉系统中的细胞类型数量。这就使得这种简单的有机体成为将基因表达与细胞类型难题中的其他部分相关联在一起和开发一种最终研究人类大脑的过程的理想测试平台。

新的见解

尽管这些研究人员离这个目标还有很长的距离,但是他们的发现已对果蝇的心理产生了一些有趣的见解。例如,他们发现在发育期间,当嗅觉神经元选择连接搭档时,不同神经元类型之间的基因表达是不同的。但是随着果蝇发育成熟,不同神经元类型的基因表达模式变得难以区分。Horns说,“一旦大脑建立连接,果蝇就不需要表达这些有助它们选择连接搭档的基因。因此,成年果蝇具有较低的基因表达多样性。”

最终的目标就是开发新的强大工具来理解在人大脑中建立连接的基因蓝图。Li说,“通过进一步开发这种方法,我们希望有朝一日进行逆向设计,可能甚至修复人大脑中的有缺陷的回路。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Hongjie Li, Felix Horns, Bing Wu et al. Classifying Drosophila Olfactory Projection Neuron Subtypes by Single-Cell RNA Sequencing. Cell, 16 November 2017, 171(5):1206–1220, doi:10.1016/j.cell.2017.10.019

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