3G手机版

实习医生日记之顽固失眠

实习医生日记之顽固失眠

今日去我院某教授跟门诊,有一位中年女性患者因“反复失眠20余年”来就诊。在此之前我并不知道真正意义上的熊猫眼,不过今日可真的见识到了,特拍了一张照片:

实习医生日记之—妊娠剧吐

实习医生日记之—妊娠剧吐

刘某,女,32岁,第一次怀孕,停经已12周。该患者停经的第九周开始出现恶心呕吐,开始时呕吐尚不多,3-5次每天。后来呕吐逐渐加重,7-8次每天,呕不能食,呕出食物及黄胆水。

实习医生日记之猪蹄脚

实习医生日记之猪蹄脚

组成 黄芪10克,党参(或太子参)10克,丹参10克,炒白术10克,薏苡仁15克,仙鹤草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益气活血,健运脾胃。主治 适用于治疗慢性萎缩性胃炎,或伴有肠上皮化生等

你现在的位置:首页 > 生物基因 > 生物研究 > 癌症研究 > 正文

2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究

字号:T|T|T
摘要:年月日生物谷月份即将结束了月份期刊又有哪些亮点研究值得学习呢小编对此进行了整理与各位分享重大发现随着我们衰老大脑中的突变逐渐积累图片来自科
2017年12月30日/生物谷BIOON/---12月份即将结束了,12月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Science:重大发现!随着我们衰老,大脑中的突变逐渐积累
doi:10.1126/science.aao4426
2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究 图片来自MA Lodato et al., Science Dec. 7, 2017, doi:10.1101/221960。
科学家们想要知道体细胞(非遗传性)突变是否在衰老和大脑变性(brain degeneration)中发挥着作用,但是直到最近还没有好的技术来测试这种想法。在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员对单个神经元进行全基因组测序,发现随着我们的年龄增加大脑中的突变逐渐积累的有力证据。他们也发现在患上遗传性早老性疾病(导致早期大脑变性)的人中,突变积累的速度更快。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons”。论文第一作者为Michael A. Lodato、Rachel E. Rodin、Craig L. Bohrson、Michael E. Coulter、Alison R. Barton和Minseok Kwon。

这些研究人员对从美国国家卫生研究院神经生物库(NIH NeuroBioBank)的尸检样本中获得的162个神经元的DNA进行了测试。它们来自15名不同年龄(4个月大至82岁)的神经系统正常的人,9名患有两种加速衰老的早发性神经退行性疾病---科凯恩综合征(Cockayne syndrome)和着色性干皮症(xeroderma pigmentosum)---之一的人。

这些接受测试的神经元来自与年龄相关性认知衰退有关的两个大脑区域:前额叶皮层(人类大脑中最为高度发育的一部分)和海马体齿状回(阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病中的病灶位点)。

在来自神经系统正常的人的神经元中,这两个大脑区域中的基因突变数量随着年龄的增加而增加。不过,在齿状回中的突变以更高的速度进行积累。这些研究人员认为这可能是因为这些神经元具有分裂的能力,不同于前额叶皮层中不能分裂的神经元。

在来自科凯恩综合征和着色性干皮症患者的神经元中,前额叶皮层中的突变随着时间的推移而增加---比正常速率高出两倍以上。此外,在来自无锡药明康德NextCODE公司的合作者的帮助下,这些研究人员发现了这些神经元以最高的速度积累着最多突变的基因组区域。

2.Science:重磅!复发性的轻度感染会导致慢性肠道炎症
doi:10.1126/science.aao5610

在一项新的研究中,来自美国和德国的研究人揭示出随着年龄的增加,过去经历的轻微细菌感染如何能够累加,从而导致一种严重的炎性疾病。相关研究结果发表在2017月12月22日的Science期刊上,论文标题为“Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation”。论文通信作者为美国加州大学圣芭芭拉分校的Jamey Marth博士。

轻微的细菌感染,比如在轻度食物中毒期间发生的细菌感染,可能会被忽视,而且在没有治疗的情况下很容易被身体清除,但是它们能够引发一系列事件,从而导致慢性炎症和潜在地危及生命的结肠炎。这些新的发现也能够有助鉴定出长期以来不为人所知的炎症性肠病(IBD)的起源。

这些研究人员通过让健康的小鼠非常低剂量地服用一种常见的细菌病原体(即鼠伤寒沙门氏菌),开发出一种人轻微食物中毒的小鼠模型。鼠伤寒沙门氏菌在整个环境中广泛存在,并且仍然是人类食源性疾病的主要原因。最常见的结果是暂时的肠道不适和功能障碍。大多数这样的感染可能是未经报道的,这提示着个人在一生中发生的感染次数被极大地低估了。

这些研究人员利用沙门氏菌开展实验,所使用的沙门氏菌剂量如此之低以至于没有明显的症状或死亡,而且所有的沙门氏菌都被宿主成功地清除。

到第四次感染(与第一次感染相隔几个月的时间)时,这种炎症稳定地增加,而且结肠炎在所有的实验小鼠中出现。令人吃惊的是,即便反复感染停止了,这种疾病并没有发生改善,这就表明损害已经发生了。

这些研究人员开展了两项实验:(1)通过研究来自20多名弗里德希氏共济失调患者的细胞系,这种分子假体恢复Frataxin蛋白表达;(2)在接受大约含有310个GAA重复序列的人细胞移植的小鼠体内,这种分子假体让一种信号蛋白的表达恢复到接近正常水平。

3.Science:重大进展!开发出单链DNA/RNA折纸术
doi:10.1126/science.aao2648
2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究 图片来自Biodesign Institute, Arizona State University。
一个新浮现的领域是DNA折纸术(DNA origami)。DNA折纸术科学家们正在梦想着各种各样的比人的头发小一千倍的形状,并希望这些形状有朝一日引发计算、电子学和医学变革。

如今,在一项新的研究中,来自美国亚利桑那州立大学和哈佛大学的研究人员在DNA纳米技术上取得一项重大的新进展。他们开发出的一种被称作单链折纸术(single-stranded origami, ssOrigami)的新策略使用长而细的面条状的单链DNA或RNA,它们能够自我折叠成迄今为止最大最复杂的而且没有拓扑结的结构。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上,论文标题为“Single-stranded DNA and RNA origami”。论文通信作者为哈佛大学的Peng Yin、亚利桑那州立大学的Fei Zhang和Hao Yan。

单链折纸术的一个关键设计特点是单链DNA能够在实验室和活细胞中制造出,随后通过对它进行解链和退火,让它折叠成定制的结构。

在实验室中,他们利用扩增DNA序列的PCR技术扩增单链DNA(ssDNA)。在活细胞中,他们首先将ssDNA放置在被称作质粒的分子克隆载体中,随后将这种质粒导入常见的大肠杆菌细胞中。当他们利用酶处理大肠杆菌细胞时,ssDNA就会被释放出来,他们将它分离出来,随后让它折叠成靶结构。

Yan说,“鉴于质粒DNA能够很容易地在大肠杆菌中复制,就能够低成本地培养大量的大肠杆菌细胞来扩大产量。”这就避免了必须在实验室中从头开始合成全部DNA的限制,因而它的成本要低很多。

4.Science:小分子TRPC5抑制剂有望治疗进展性肾病
doi:10.1126/science.aal4178; doi:10.1126/science.aar3572

不论是由肥胖、高血压、糖尿病还是由罕见的基因突变引起的进展性肾病(progressive kidney disease)经常都具有相同的结果:负责过滤血液的肾细胞受到破坏。在一项新的研究这中,来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员描述了一种阻止这些至关重要的肾细胞死亡的新方法。通过研究多种肾病动物模型,他们发现了一种能够阻止这些过滤细胞丢失并恢复肾脏功能的化合物。这项研究有潜力影响对数百万进展性肾病患者的治疗研究。相关研究结果发表在2017年12月8日的Science期刊上,论文标题为“A small-molecule inhibitor of TRPC5 ion channels suppresses progressive kidney disease in animal models”。

论文通信作者Anna Greka博士和她的同事们先是针对一种罕见的遗传性肾病开展研究,并利用一种大鼠疾病模型,着手理解参与肾脏功能退化的基因、蛋白和通路。肾脏损伤的特征是这些被称作足细胞(podocyte)的过滤细胞的丢失。足细胞的正常功能是将重要的蛋白保留在血液中并过滤出有毒的物质。当这些过滤细胞受到破坏时,血液中的蛋白就开始流入到尿液中,这就是一种被称作蛋白尿的症状。

之前的研究表明这种疾病发生的基因突变激活蛋白Rac1。Greka团队揭示出Rac1随后在一种破坏性的反馈回路中激活蛋白TRPC5。在患病的肾脏中,TRPC5导致钙离子流入足细胞中,最终破坏它们。他们设计并测试了多种化合物以便发现一种能够阻断这一过程的化合物。他们鉴定出一种大有希望的他们称之为AC1903的小分子。

在遗传性的进展性肾病大鼠模型中,AC1903保护肾脏中的足细胞。即便这些大鼠在这种疾病的晚期阶段开始接受治疗,AC1903也能够阻止进一步的足细胞丢失并抑制蛋白尿,这表明它们的肾脏功能得到恢复。

5.Science:重大进展!患者HLA基因型影响免疫检测点抑制剂的疗效
doi:10.1126/science.aao4572

癌细胞的特征之一是它们的DNA发生突变,这些癌细胞应当被免疫系统识别为“外来的”。然而,癌细胞发现逃避免疫系统检测的方法。

被称作免疫检测点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)的新药能够恢复对癌细胞的识别,从而导致对许多癌症类型产生显著的反应。但不是每名患者都会产生反应。在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员一直试图理解其中的原因,最终发现患者自身的基因如何能够在对免疫治疗药物作出的反应中发挥着作用。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上,论文标题“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。论文通信作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因属于人白细胞抗原(HLA)系统,即一种编码着免疫系统用来识别哪些细胞属于自身哪些细胞不属于自身的蛋白的基因复合体。HLA基因具有很多可能的变异,从而允许每个人的免疫系统对各种各样的外来入侵者作出反应。HLA系统将病毒或肿瘤的片段带到细胞的表面上,从而使得该细胞能够被免疫系统破坏。

这项研究也证实具有较低的HLA多样性和较少的肿瘤突变的癌症患者并不那么好地对免疫检查点抑制剂作出反应。Rizvi博士和Chan博士之前一起证实细胞遭受损伤的程度和类型与对这些药物作出的反应存在着关联(Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348),而这项新的研究则将患者的HLA与肿瘤遗传密码关联在一起。

最后,这些研究人员证实某些HLA模式也影响癌症患者的生存率,这种情形也在自身免疫性疾病患者中观察到。

6.Science:首次从结构上揭示帕金森病的关键组分的毒性产生机制
doi:10.1126/science.aan6160
2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究 图片来自Alfonso De Simone。
在一项新的研究中,来自英国、意大利和西班牙的研究人员观察到与帕金森病相关的毒性蛋白聚集物如何破坏健康的神经元的细胞膜,导致它们的细胞壁出现缺陷,最终导致一系列诱导神经元死亡的事件。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上,论文标题为“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。论文通信作者为英国帝国理工学院的Alfonso De Simone博士和剑桥大学的Christopher Dobson教授。

这项研究探究了所谓的毒性寡聚物,即当单个蛋白错误折叠并聚集在一起时出现的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言,所涉及的蛋白是α突触核蛋白(alpha synuclein)。当α突触核蛋白发挥正常功能时,它在大脑内的信号转导中发挥着重要作用。

这些蛋白聚集物的形成和扩散被认为导致这种渐进性疾病的分子机制中的一个关键组分。理解它们如何进入和破坏细胞为开发新的更加有效的药物提供了机会。但是迄今为止,研究它们如何破坏脑细胞是比较困难的,这是因为它们通常是不稳定的。在形成后不久,它们要么土崩瓦解,要么组装成更大的对单个细胞破坏较小的结构。

在这项新的研究中,这些研究人员能够让α突触核蛋白寡聚物在足够长的时间内保持稳定以便以前所未有的细节研究它们如何破坏脑细胞。他们鉴定出这种寡聚物的一种允许它附着到细胞壁上的特异性特征和一种“结构核心”,随后便取得突破性的研究结果。

在这项新的研究中,这项研究人员在实验室中利用固态核磁共振光谱技术(solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR)研究了有毒性的和无毒性的α突触核蛋白样品。这种技术近期取得的进展能够让他们以前所未有的细节研究这些蛋白寡聚物。他们描述这些寡聚物的不同特征,随后研究了这些不同的特征如何影响它们与从大鼠中提取出的脑细胞之间的相互作用,以及它们与从人脑瘤中提取出的细胞之间的相互作用。特别地,这项研究的结果可能有助鉴定出能够攻击这些破坏性的α突触核蛋白寡聚物因而对它们的影响加以限制的分子。

7.Science:揭示243种激酶抑制剂的作用靶标
doi:10.1126/science.aan4368

激酶抑制剂的使用能够成功地延缓某些癌症中的肿瘤生长。当前有超过350种激酶抑制剂正用于临床试验中,它们中的37种已被批准用于治疗。在很多情形下,单个激酶抑制剂的作用机制是未知的。很多激酶抑制剂在癌细胞中具有不同的功能靶点,因此它们的应用可能比之前想象的更加广泛。

在一项新的研究中,来自德国慕尼黑工业大学等研究机构的研究人员采取了一种独特的方法来阐明这些激酶抑制剂特异性地靶向哪些激酶和细胞信号通路:在超过6000小时的质谱分析中,他们分析了243种临床上测试过的激酶抑制剂与上百种激酶之间的相互作用。他们在接近生理条件下研究了这些激酶抑制剂的活性。他们不是利用基因工程产生的激酶进行测试,而是分析了白血病、脑瘤、结肠癌细胞对这些激酶抑制剂作出反应时的全部细胞内含物。通过这种方式,他们能够系统性地绘制出激酶-激酶抑制剂相互作用图谱。相关研究结果发表在2017年12月1日的Science期刊上,论文标题为“The target landscape of clinical kinase drugs”。

在这种图谱中,这些研究人员发现了之前与激酶抑制剂药物不相关联的新型激酶。作为其中的一种新型激酶,MELK已被鉴定为某些肺癌预后不良的生物标志物。论文通信作者、慕尼黑工业大学蛋白质组学与生物分析学主任Bernhard Küster说,“令人惊讶的是,一些测试过的激酶抑制剂能够阻断MELK活性。”这些研究人员也鉴定出几种MELK-激酶抑制剂复合物的精确分子结构,这就为开发优化的MELK抑制剂奠定了基础。

8.Science:重磅!定制分子有望治疗DNA重复序列导致的疾病
doi:10.1126/science.aan6414

弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)是一种罕见的致命性遗传疾病。与至少40种其他的遗传疾病(比如脆性 X 染色体综合征和一些肌肉萎缩症类型)一样,它是由阻止蛋白正确形成的DNA重复序列导致的。这些DNA重复序列能够含有上百个相同的短DNA序列(如GAAGAAGAAGAA ...)。在包括弗里德希氏共济失调在内的一些疾病中,这些DNA重复序列阻止RNA聚合酶对基因进行转录,从而阻止它们表达细胞所需的蛋白。在包括神经系统疾病亨廷顿舞蹈病在内的其他疾病中,这些DNA重复序列能够导致过量的蛋白产生,而这种蛋白本身却是有毒性的。

在一项新的研究中,美国威斯康星大学麦迪逊分校生物化学教授、基因组学教授Aseem Ansari和同事们开发出一种“分子假体(molecular prosthesis)”,即序列特异性合成转录延伸因子(sequence-specific synthetic transcription elongation factors, Syn-TEFs),并证实这种分子假体能够有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共济失调中的DNA重复序列对这种酶的阻碍。这种分子假体的一个组分用于确定这些DNA重复序列所在的位置,另一个组分协助RNA聚合酶通过这些重复序列,从而正确地对基因进行转录,以及随后表达出功能性的蛋白。相关研究结果于2017年11月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin”。

9.Science:重磅!肺瘤与骨髓之间的沟通促进肿瘤进展
doi:10.1126/science.aal5081; doi:10.1126/science.aar2640
2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究
图片来自CC0 Public Domain。
如今,在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH系统生物学中心的研究人员描述了肺瘤与骨髓之间的“交谈”导致一种免疫细胞产生,这种免疫细胞迁移到这种肿瘤中并促进它进展。相关研究结果发表在2017年12月1日的Science期刊上,论文标题为“Osteoblasts remotely supply lung tumors with cancer-promoting SiglecFhigh neutrophils”。

最近的研究提示着肿瘤浸润性髓样细胞最初是在骨髓中产生的。在当前的研究中,这些研究人员进一步研究了骨髓活性是否在身体另一部分的癌症(比如肺癌)存在时发生了变化。他们的初步实验发现骨髓活性在两种常见的肺癌小鼠模型和70%的肺癌患者中增加了,即便未发生骨转移,也是如此。相比于未患癌的小鼠,在肺瘤小鼠的骨髓内,成骨细胞(osteoblast)---产生和重塑骨组织的细胞---的数量和活性增加了;降低这些肺瘤小鼠中的成骨细胞数量不仅会限制嗜中性粒细胞浸润到肿瘤中,而且也会干扰肿瘤进展。

通过研究这些肿瘤浸润性嗜中性粒细胞,这些研究人员揭示出两种嗜中性粒细胞群体能够基于蛋白SiglecF的表达来加以区分。相比于其他的嗜中性粒细胞,表达高水平SiglecF的嗜中性粒细胞堆积依赖于骨中的成骨细胞数量。他们发现这些高水平SiglecF的嗜中性粒细胞促进癌症浸润。它们表现出很多与肿瘤进展相关的很多功能;它们在小鼠肿瘤中的存在显著地加快癌症生长,而且在人肺瘤中,一种高水平SiglecF的嗜中性粒细胞特征与较差的患者存活相关联。

通过寻找将一种激活信号从肺瘤转移到成骨细胞中从而诱导高水平SiglecF的嗜中性粒细胞产生的因子,这些研究人员揭示出一种被称作sRAGE的分子。他们在肺瘤小鼠的血液中发现这种可溶性的因子高水平地存在着,这能够促进成骨细胞的激活,并且导致体外培养的细胞中的嗜中性粒细胞成熟。

10.Science:从结构上揭示Dicer屠杀病毒新机制
doi:10.1126/science.aaq0921

当病毒感染人体细胞时,这些细胞就面临一个难题:它们如何能够在不伤害自己的情况下摧毁病毒?在一项新的研究中,来自美国犹他大学的研究人员通过可视化观察到将病毒的遗传物质切割成碎片的一种微小的细胞机器而找到了答案。他们的研究展示了这种细胞机器如何检测这些入侵的病毒,并对它们进行加工以便让它们遭受破坏,从而保护细胞和阻止感染传播。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Dicer uses distinct modules for recognizing dsRNA termini”。论文通信作者为犹他大学生物化学系教授Brenda Bass博士和生物化学系助理教授Peter Shen博士。

Bass、Shen和他们的同事们研究了一种特定的细胞机器,即来自黑腹果蝇的蛋白Dicer。鉴于科学家们知道这种果蝇蛋白如何发挥作用,他们可能能够利用一些技巧来战胜导致人类疾病的病毒。乍看之下,“L”形状的蛋白Dicer看起来并没有什么特别之处。但是当把它放在病毒附近时,它的弯刀般的属性就会突然启动。病毒通过在细胞内复制和拷贝它们的遗传物质来扩散感染。Dicer抓住绳索状的双链RNA(dsRNA)并将它切割成碎片,从而让细胞清除入侵的病毒。

这些研究人员利用低温电镜技术(cryo-EM)极速冻存和分析Dicer。尽管采用了先进的方法,但是获得这种蛋白与病毒dsRNA相互作用时的图片并不容易。根据cryo-EM的标准,Dicer太小了。此外,它发生弯曲和移动,这使得人们很难确定它的结构。

这些研究人员克服了这些困难:利用生物化学方法捕捉处于特定位置的Dicer-病毒dsRNA结合物,随后获得这种结合物的几十万张图片。他们发现这种神秘的解旋酶结构域确定了一种之前未知的病毒摧毁机制:该结构域识别这种病毒,在杀死它之前,缠绕着它。重要的是,一旦这种解旋酶结构域抓住病毒dsRNA,它就不会放手,从而提高根除感染的机会。(生物谷 Bioon.com)

相关新闻阅读:
2017年11月Science期刊不得不看的亮点研究

版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击 2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究 温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!
2017年12月Science期刊不得不看的亮点研究
发贴区
昵称|
注册
 欢迎您! | 退出

网友评论仅供其表达个人看法,并不表明山药网同意其观点或证实其描述。

可以输入300个字

返回顶部↑
网站简介 | 网站地图 | 人才招聘 | 法律声明 | 联系方式
Copyright © 2010-2016 www.sunyet.com 版权所有 神农山药网 - 健康门户网站
粤ICP备10229438号-1 | |