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实习医生日记之顽固失眠

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实习医生日记之—妊娠剧吐

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实习医生日记之猪蹄脚

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糖代谢重编制在肿瘤领域的研究及临床应用

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摘要:代谢组学作为继基因组学蛋白质转录组学后的新兴组学自从在年代谢组学被提出及其研究方法完善后该技术在疾病的早期诊断与发病机理研究中被广泛应用尤其是近几年来代谢重编程在癌细胞研究的优势突显出来被广泛应用推动了整个肿瘤领域研究的发展为此生物谷举办代谢组与转化医学网络研讨会第二期此次邀请会将于月日下午正式开播此次研讨会邀请到了上海中医药大学附属龙华医院

糖代谢重编制在肿瘤领域的研究及临床应用

代谢组学作为继基因组学、蛋白质转录组学后的新兴“组学”,自从在2000年代谢组学被提出及其研究方法完善后,该技术在疾病的早期诊断与发病机理研究中被广泛应用。尤其是近几年来代谢重编程在癌细胞研究的优势突显出来被广泛应用,推动了整个肿瘤领域研究的发展。

为此生物谷举办2018代谢组与转化医学网络研讨会(第二期),此次邀请会将于1月23日下午14:00正式开播,此次研讨会邀请到了上海中医药大学附属龙华医院陈文连博士、大连医科大学附属大连市第六人民医院高鹏博士以及安捷伦科技(中国)有限公司液质应用经理詹舜安先生为我们带来精彩分享。

小编提醒:在直播开始之前一定要提前半小时报名哟,点击链接直接报名

http://xy.bioon.com/live/webinar_play_two/324.html

在开播之前,生物谷有幸采访到了上海中医药大学附属龙华医院陈文连博士

糖代谢重编制在肿瘤领域的研究及临床应用

生物谷:陈博士,您好。很高兴您能接受我们的采访。我们都知道代谢组学是继基因组学、蛋白质学转录组学后出现的新兴“组学”,尤其是近几年代谢组学得到迅速发展。在2017年代谢组学领域有哪些重大的发展,您能跟我们分享一下吗?

陈博士:我们知道,自从上世纪50年代分子生物学研究广泛兴起并在解释疾病的发生发展中取得了很大成功之后,代谢重编程长期以来被认为仅仅是疾病发生和发展的结果。2000年以后,随着代谢组学概念的提出、研究方法的完善、以及该技术在疾病的早期/无创诊断与发病机理研究中的广泛应用,让我们重新认识到代谢重编程在疾病发生发展中也同样起着非常重要的作用。当前,将代谢组学、13C标记代谢物的代谢流分析与分子生物学研究结合,已成为推进疾病代谢研究进展的一个重要手段。

2017年以来,代谢组学领域有以下重大进展:

(1)在表型组学(Phenomics)研究中发挥重要作用。表型组为研究某一生物或细胞除了基因组以外的“所有组学”的集合。我们知道,细胞的生命活动由核酸、蛋白质和小分子代谢物来共同承担,上游大分子(核酸、蛋白质等)通过调控代谢网络的变化来执行其生物学功能。所以,代谢组提供的是生物学的终端信息。

(2)微生物代谢组的检测分析取得重要进展。肠道微生物在疾病发生发展中的作用受到越来越大的重视。目前的研究集中在通过16S rRNA测序来解析肠道菌群的种类信息上。尚不清楚的是,疾病状态下肠道菌群种类的改变会导致什么样的功能变化。检测分析肠道微生物产生的小分子代谢物,可对其功能变化进行评估。我们课题组近期发展了一套基于气相色谱-飞行时间质谱的微生物代谢组检测分析方法,可同时检测145个肠道微生物代谢物以及肠道微生物-宿主共代谢物。这为理解肠道微生物如何调整自身的代谢来影响宿主健康提供了一个非常有效的技术研究手段。

生物谷:代谢组学在肿瘤方面的运用被大家广泛认可,尤其在肿瘤的新型预后标志物与新的治疗靶点发现上具有无法比拟的优势那么代谢组学在肿瘤领域具体有哪些研究呢?其优势具体是什么呢?

陈博士:肿瘤的产生,涉及突变的癌驱动基因表达出功能失常的蛋白,然后激活关键代谢通路,启动肿瘤发生。近几年来,代谢组学在肿瘤代谢的基础与转化研究中发挥了重要的作用。

1)应用代谢组学方法,发现肿瘤细胞的新型能源物质和新的能量代谢通路,为肿瘤的抗代谢治疗提供了新的靶点。我们开展的白血病代谢组学研究发现,骨髓微环境中的白血病细胞在葡萄糖不足时,可激活果糖代谢通路、转向利用血液系统中的第二大血糖——果糖。我们因此发现果糖代谢通路是白血病治疗的新型潜在靶点。另外,美国德克萨斯大学西南医学中心开展的肺癌代谢组学研究发现,长期以来被认为是代谢废物的乳酸,也可作为癌细胞的重要能源物质,促进肺癌进展。

(2)应用代谢组学方法,研究癌驱动基因促进肿瘤发生发展的代谢机制,从而为伴有特定基因突变的肿瘤患者提供新的治疗思路。美国Fred Hutchinson癌症研究中心通过代谢组学研究发现,大家熟悉的癌基因Myc通过活化脂类合成代谢来促进肿瘤的发生和发展。抑制脂类合成通路的活性,可明显遏制Myc驱动的肿瘤生长。

生物谷:代谢的重编程是癌细胞的基本特征之一,并且癌细胞有特殊的糖代谢(Warburg效应)。我们知道您在肿瘤的糖代谢重编程领域有深入的研究,您能向我们简单介绍一下癌细胞糖代谢重编制的作用及分子调控机制吗?这种作用机制将被怎样使用到肿瘤临床治疗中呢?

陈博士:癌细胞因为具有快速增殖、浸润转移等恶性特征,因此对能量和原料代谢物的需求非常巨大。这种情况下,癌细胞通过激活葡萄糖代谢通路来获取足量的能量和原料代谢物。近些年的研究揭示了癌细胞上调糖代谢通路活性的若干分子机制。

(1)发现癌驱动基因调控糖转运子和糖代谢酶基因的表达。例如,致癌的K-RAS基因突变可上调葡萄糖转运子GLUT1和糖酵解代谢基因HK1/HK2表达。此外,癌基因Myc可上调GLUT1和HK1的表达。

(2)癌细胞中异常激活的信号通路对糖代谢的调控。例如,PI3K/AKT/mTOR信号通路可促进葡萄糖转运子GLUT1的表达及其膜定位,从而上调癌细胞的葡萄糖摄取能力。

3)肿瘤微环境中的缺氧应激可上调葡萄糖转运子GLUT1和GLUT3表达,进而激活葡萄糖代谢通路。

由于糖代谢重编程是各种致癌信号共同作用的下游关键代谢通路,因此,靶向癌细胞的糖代谢可遏制各种致癌信号驱动的肿瘤恶性进展。目前,一系列糖代谢抑制剂,包括2-脱氧葡萄糖、AZD-3965和CPI-613等,已经应用于肿瘤治疗的临床试验中。已取得的临床试验结果证实,糖代谢抑制剂可明显增强化疗/放疗的疗效。

生物谷:作为我们代谢组与转化医学网络研讨会的嘉宾,本次研讨会围绕肿瘤相关代谢物的发现,代谢组学技术的最新进展与疾病诊断等方面展开,我们知道您一直致力于成人急性髓细胞白血病的代谢组学及糖代谢重编程的基础与转化研究,您有哪些故事和心路历程可以和我们分享一下吗?

陈博士:我的个人体会,从事代谢组学与关键代谢通路的研究工作、并期望取得较为显著的研究成果,不仅需要各个研究单位之间的紧密合作,而且需要研究者本人付出极大的努力来加强多个学科的知识学习,以掌握多学科交叉的分析方法、推动项目。

举例来说:

1)多中心临床大样本标本的采集,涉及研究所与临床科室、本医院与外地合作医院的关系协调,以确保标本采集程序和标本保存方式的一致性,严格控制各种非疾病因素对标本代谢物组成/含量的影响。

(2)研究者需要强化对入选疾病的临床知识学习,熟悉入选疾病的标准治疗方案、临床上公认的预后因子、疗效与预后评价指标等,并一一记录各个患者的这些临床参数和预后随访资料。

(3)研究者需要加强临床统计学与生物信息学的学习,培养复杂数据的统计分析能力,以实现从代谢组学大数据中发现影响患者预后的关键代谢通路和代谢物标志物。

4)研究者需要加强基础研究能力的培养,设计科学合理的实验,揭示患者中异常活化的代谢通路的生物学功能,并在相应的动物模型中证实抑制该代谢通路的体内抗癌效果。

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