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eLife:新方式靶向不可成药的癌症靶标!不可成药或成过去式!

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摘要:2018年1月28日讯 /生物谷BIOON /——癌症研究人员已经在针对病人肿瘤的特殊基因突变的靶向治疗中取得了长足进展。但是许多常见致癌基因在全身细胞中都发挥着关键功能,从而成为了不可成药的靶点。图片来源:CC0 Public Domain现在,来自加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员已经找到了一种靶向肺癌、结直肠癌和胰腺癌最常见的致病基因的方法,通过靶向该基因产生的细胞外的蛋白质变化达到治

2018年1月28日讯 /生物谷BIOON /——癌症研究人员已经在针对病人肿瘤的特殊基因突变的靶向治疗中取得了长足进展。但是许多常见致癌基因在全身细胞中都发挥着关键功能,从而成为了不可成药的靶点。

eLife:新方式靶向不可成药的癌症靶标!不可成药或成过去式!

图片来源:CC0 Public Domain

现在,来自加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员已经找到了一种靶向肺癌、结直肠癌和胰腺癌最常见的致病基因的方法,通过靶向该基因产生的细胞外的蛋白质变化达到治疗癌症的效果。

这项研究于近日发表在《eLife》上,发现致癌的突变基因RAS(所有动物细胞中都有的一组基因)会导致细胞表面蛋白发生改变。研究人员发现通过单抗从细胞外部靶向突变的蛋白质攻击肿瘤细胞可能是一种针对此前无法成药的癌症靶标的新方法。

RAS是一个主要的信息“传导器”,可以从细胞外部传递信息给细胞内多达12条信号通路,包括MAPK和PI3K信号通路等,这些信息随后会协同诱导细胞产生变化。几乎有1/3的人类恶性肿瘤是由于三个RAS亚型(KRAS、NRAS、HRAS)中的一种突变激活导致,因此RAS是癌症研究的重要焦点。

“尽管已经花费了大量的精力靶向细胞内的信号通路,但是迄今为止我们仍然不了解RAS信号如何调节细胞表面表达的一系列蛋白。”研究资深作者James Wells博士说道,他是UCSF海伦·迪勒家庭综合癌症中心成员及药物化学教授。“这个领域还需要更多的研究帮助我们明白RAS信号通路的突变如何导致癌变,这也许有助于找出抗体以及细胞疗法的新靶标。”

Wells研究了RAS信号对细胞表面蛋白质的影响,通过使用质谱分析,研究团队研究了MCF10A这种特殊的细胞系,他们发现当细胞转变为KRAS G12V突变体时,表面蛋白的一个信号会被MAPK信号通路诱导发生改变。

接下来,研究团队合成了一批可以靶向七个RAS诱导的蛋白的抗体。通过这些抗体,他们发现其中五个蛋白广泛分布在KRAS突变的细胞表面。随后他们使用CRISPR技术敲除了相关基因,发现涉及到整合素和Wnt信号通路的蛋白对RAS突变的细胞至关重要。

更令人惊讶的是,研究人员发现其中一个叫做CDCP1的蛋白质是上述两个实验中共同的靶标。CDCP1已经被证明可以促进癌细胞生长、转移和癌症进展。研究团队随后发现靶向CDCP1的抗体能够用于输送细胞毒性或者免疫治疗药物到RAS突变的细胞中,同时可以找出小鼠胰腺癌模型中的RAS突变信号。

“尽管我们的研究提供了一系列可以追踪的蛋白,但是我们决定聚焦于靶向CDCP1,”研究第一作者Alexander Martinko说道。“我们的抗体似乎不会抑制CDCP1,但是这个蛋白广泛表达在许多RAS突变导致的细胞上的事实让我们感到兴奋。这意味着它将成为一个对抗体药物偶联物充满吸引力的靶点。”

“总之,我们展示了一种开发和应用抗体靶向细胞表面由致癌信号通路控制的蛋白的新方法。最终我们希望这种方法可以用于从细胞外部攻击不可成药的靶标。”(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Alexander John Martinko et al,Targeting RAS driven human cancer cells with antibodies to upregulated and essential cell-surface proteins.eLife 2018;7:e31098 DOI: 10.7554/eLife.31098

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