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实习医生日记之顽固失眠

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Nature和Science等多项研究揭示机械力影响着肠道细胞的命运

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摘要:年月日生物谷在过去的十年中生物工程领域取得的进展使人们对机械力对干细胞的影响有了新的认识能够让细胞遭受高度特异性的物理变形的微米级培养系统允许研究人员证实机械力能够调节干细胞行为甚至激活干细胞用于治疗性移植然而即使是最先进的培养系统也只是接近于干细胞在它们的天然组织中所经历的复杂而又动态的机械力在发表在期刊上的一篇论文中
2018年2月13日/生物谷BIOON/---在过去的十年中,生物工程领域取得的进展使人们对机械力对干细胞的影响有了新的认识。能够让细胞遭受高度特异性的物理变形的微米级培养系统允许研究人员证实机械力能够调节干细胞行为,甚至激活干细胞用于治疗性移植[1][2]。然而,即使是最先进的培养系统也只是接近于干细胞在它们的天然组织中所经历的复杂而又动态的机械力。在发表在Nature期刊上的一篇论文中,Li He等人将复杂的遗传学方法和创新的物理操作结合在一起,在体内研究机械力在干细胞中的作用[3]。他们取得一项引人注目的发现:机械力促进成年的黑腹果蝇中肠内的一群特定的肠祖细胞分化。

果蝇中肠相当于脊椎动物的胃部和小肠。所有的消化器官都会经历它们的生理功能固有的物理力量:摄入的食物让肠道扩张,而且肌肉收缩会让它缩小。这些机械力持续地让肠道上皮内壁变形,其中肠道上皮内壁包括成熟的已分化的细胞(吸收性的肠上皮细胞和激素分泌性的肠内分泌细胞)和祖细胞(干细胞和未成熟的子细胞,这些子细胞定向产生一种特定的分化细胞身份)。

Li He等人在果蝇中肠内鉴定出一群表达扩张敏感性的离子通道Piezo(一种跨膜的三聚体蛋白复合物)的祖细胞,其中这种通道对机械刺激作出反应而开放,从而允许离子通过细胞膜[4]。为了在体内追踪这些细胞,这些作者们对这些表达Piezo的细胞进行基因改造,从而使得它们以及由它们产生的任何细胞都会产生一种荧光蛋白。这一分析揭示出这些表达Piezo的细胞成熟为肠内分泌细胞。因此,他和他的同事们将这些表达Piezo的细胞命名为肠内分泌前体细胞(enteroendocrine precursor)。

肠内分泌前体细胞表达Piezo的事实提示着它们可能对机械刺激作出反应。这些作者们使用两种方法测试了这种可能性。首先,他们通过给果蝇喂食含有难消化的甲基纤维素的食物,从而让它们的肠道管扩张。其次,他们在体外利用一种微流体装置让肠道管收缩。人们已确定Piezo的机械激活导致钙离子进入细胞质[4],而Li He等人发现在扩张的或收缩的果蝇中肠内,钙离子在肠内分泌前体细胞中的水平显著升高。至为关键的是,在缺乏Piezo基因的扩张的或收缩的果蝇中肠内,钙离子水平并未升高。这些实验令人信服地证实在对机械刺激作出反应时,Piezo通道介导肠内分泌前体细胞中的钙离子流入(图1)。
Nature和Science等多项研究揭示机械力影响着肠道细胞的命运 图1.体内特定祖细胞对机械力的感知,图片来自Nature期刊。
Li He等人还观察到Piezo发生突变的果蝇中肠不能维持正常的肠内分泌细胞数量。这导致这些作者们猜测Piezo介导的钙离子流入可能促进肠内分泌分化。与这种猜测相一致的是,利用甲基纤维素扩张的果蝇中肠积聚了过多的肠内分泌细胞。这种效应需要Piezo和钙离子流入,并且能够通过多种增加细胞质中的钙离子水平的遗传操纵在发生Piezo突变的果蝇中肠内加以复制。 总的来说,这些结果支持了一种情况,即利用机械力激活的Piezo促使肠内分泌前体细胞分化。未来的研究应当揭示机械敏感性的肠内分泌细胞产生的生理学目的。在此之前,一种可能性是更大的肠内分泌细胞群体能够更有效地产生无数的激素,从而协调对摄入的食物作出的局部反应和全身反应。

钙离子水平上升如何精确地促进肠内分泌分化?这种分化需要限制一种被称作Notch的跨膜受体蛋白的活性[5]。Li He等人发现钙离子水平升高抑制肠内分泌前体细胞中的Notch,从而允许它们分化。

有趣的是,Notch对钙离子的这种敏感性可能是肠内分泌前体细胞特异性的---这些作者们发现钙离子水平对肠上皮细胞前体细胞(enterocyte precursor cell)中的Notch活化或这种前体细胞分化没有影响,而且其他人已证实同样的情形也适用于中肠干细胞[6]。相反,在对营养物、损伤和应激等外部输入作出反应时,干细胞中的钙离子水平会发生波动,从而控制静止状态和增殖状态之间的转换。肠内分泌前体细胞、肠上皮细胞前体细胞和中肠干细胞之间的这些显著差异针对不同类型的祖细胞如何理解相同的化学信号提出了有趣的问题。

另外,肠内分泌分化似乎并不是果蝇中肠内唯一受到机械力影响的细胞行为。相比于对照果蝇中肠,Li He等人在利用甲基纤维素扩张的中肠内观察到显著更多的细胞分裂。然而,他们也发现肠内分泌前体细胞很少发生分裂,至少在正常的情况下是如此。一种可能对这些发现进行调和的解释是肠内分泌前体细胞在对机械力作出反应时特异性地发生分裂。另一种解释是其他的尚未鉴定出的机械敏感性的祖细胞存在于中肠内,而且它们利用一种不同的机制感知机械力和发生分裂。

鉴定肠内分泌前体细胞涉及干细胞生物学中的一个更广泛的主题:针对特定刺激发生特化的祖细胞。也许一个最好理解的例子是损伤诱导的“储备”干细胞,它们在正常情形下处于静止状态,但能够被损伤激活[7]。如今,Li He等人将机械力添加到一个与特定的祖细胞相关的刺激名单中。很多其他的刺激可能也会占据这个列表。确实,近期的多项研究利用单细胞RNA测序已发现小鼠肠道干细胞中存在着至关重要的多样性[8][9][10],至少在基因表达水平上是如此。这种多样性可能提示着我们在祖细胞特化方面仅看到冰山一角。

其他的器官是否也有机械反应性的祖细胞?三种哺乳动物器官---肠道、肺部和骨骼肌---将成为吸引人的地方。像果蝇中肠一样,这些器官都由祖细胞支持着,并且经常遭受机械力作用。第一步可能仅是研究它们是否存在着表达Piezo或其他的机械感觉通道的祖细胞。

展望未来,缺乏在体内的成体组织中操纵机械力的微型工具可能是继续取得进展的一大瓶颈。这些对Li He等人的研究是至关重要的定制操作并不能轻松地在不同的器官系统之间转换。也许随着时间的推移,三维培养系统和器官芯片(organ-on-a-chip)设备的日益复杂化将有助于开发对成体器官进行机械操纵的技术。在这个激动人心的研究领域取得的更多进展无疑将会揭示成体器官维护的基本方面,并且改善组织工程策略。(生物谷 Bioon.com)

资讯出处:A gut feeling for cellular fate

参考文献:
1.Aditya Kumar, Jesse K. Placone, Adam J. Engler. Understanding the extracellular forces that determine cell fate and maintenance. Development, 2017, 144:4261-4270, doi:10.1242/dev.158469

2.Kyle H. Vining & David J. Mooney. Mechanical forces direct stem cell behaviour in development and regeneration. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, 18:728– 742, doi:10.1038/nrm.2017.108

3.Li He, Guangwei Si, Jiuhong Huang et al. Mechanical regulation of stem-cell differentiation by the stretch-activated Piezo channel. Nature, Published online: 07 February 2018, doi:10.1038/nature25744

4.Jason Wu, Amanda H. Lewis, Jörg Grandl. Touch, Tension, and Transduction – The Function and Regulation of Piezo Ion Channels. Trends in Biochemical Sciences, January 2017, 42(1):57-71, doi:10.1016/j.tibs.2016.09.004

5.Jérémy Sallé, Louis Gervais, Benjamin Boumard et al. Intrinsic regulation of enteroendocrine fate by Numb. EMBO Journal, 2017, 36:1928-1945, doi:10.15252/embj.201695622

6.Hansong Deng, Akos A. Gerencser & Heinrich Jasper. Signal integration by Ca2+ regulates intestinal stem-cell activity. Nature, 10 December 2015, 528:212–217, doi:10.1038/nature16170

7.Linheng Li, Hans Clevers. Coexistence of Quiescent and Active Adult Stem Cells in Mammals. Science, 29 Jan 2010, 327(5965):542-545, doi:10.1126/science.1180794

8.Kelley S. Yan, Olivier Gevaert, Grace X.Y. Zheng et al. Intestinal Enteroendocrine Lineage Cells Possess Homeostatic and Injury-Inducible Stem Cell Activity. Cell Stem Cell, 6 July 2017, 21(1):78–90, doi:10.1016/j.stem.2017.06.014

9.Adam L. Haber, Moshe Biton, Noga Rogel et al. A single-cell survey of the small intestinal epithelium. Nature, 16 November 2017, 551:333–339, doi:10.1038/nature24489

10.Francisco M. Barriga, Elisa Montagni, Miyeko Mana et al. Mex3a Marks a Slowly Dividing Subpopulation of Lgr5+ Intestinal Stem Cells. Cell Stem Cell, 1 June 2017, 20(6):801–816, doi:10.1016/j.stem.2017.02.007

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