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实习医生日记之顽固失眠

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安全脑靶向基因疗法:发现病毒载体通过血脑屏障所需的结构

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摘要:基因疗法研究最新进展发现基因疗法的病毒载体通过血脑屏障所需的结构这个结构是个紧密排列的一组氨基酸是较低剂量脑部和脊柱疾病基因治疗的关键因素该结构有利于高选择性脑部基因疗法研发也有利于肝脏毒性的降低基因疗法有望彻底改变许多疾病的治疗方式包括等神经系统疾病但是传递治疗基因的小病毒在高剂量时可能会有不良副作用那病毒又是如何通过血脑屏障最近北卡罗来纳大学医

 

安全脑靶向基因疗法:发现病毒载体通过血脑屏障所需的结构

基因疗法研究最新进展:发现基因疗法的病毒载体通过血脑屏障所需的结构。这个结构是8个紧密排列的一组氨基酸,是较低剂量脑部和脊柱疾病基因治疗的关键因素。该结构有利于高选择性脑部基因疗法研发,也有利于肝脏毒性的降低。

基因疗法有望彻底改变许多疾病的治疗方式,包括ALS等神经系统疾病。但是传递治疗基因的小病毒在高剂量时可能会有不良副作用。那病毒又是如何通过血脑屏障,最近北卡罗来纳大学(UNC)医学院的研究人员发现病毒从血液进入大脑所依靠的结构,这也是基因疗法能以较低剂量治疗大脑和脊柱疾病的关键因素。

“这些病毒有效地进入大脑的结构“footprint”的发现,可以帮助设计潜在更安全的脑靶向基因疗法。”研究作者Aravind Asokan博士说道。该研究已发表于《Molecular Therapy》的2月期刊上,主要针对腺相关病毒(AAV),基因治疗中常用的病毒载体。我们被处在自然形态下的这些小病毒感染,通常不会引发疾病。因此基因治疗中,科学家们移除大部分AAV基因组,用治疗性基因物质取代它,然后拷贝数万亿份,注入患者体内。

原则上,科学家可以修饰AAV感染某些特定的细胞而不影响其他,从而将其集中在最需要的地方。但是大多数AAV不容易从血液进入大脑。与其他病毒一样,它们往往被紧密连接大脑毛细血管的细胞即血脑屏障阻断。为了在脑部达到治疗效果,有时必须使用高剂量的AAV,这就提高了剂量依赖毒性的可能。

对于这项研究,Albright、Asokan和他的同事们试图分离出使AAV更容易穿过血脑屏障的特征。他们从两种已知的AAV开始,一种不能有效穿过血脑屏障,而另一种可以。他们通过让着两种AAV一个到另外一个交换短DNA片段,创建一个小型AAV变种库。然后他们在小鼠身上测试这些变种通过血脑屏障的能力。

通过这种方式,他们在病毒包被上分离出了一组氨基酸。这仅包括8个紧密排列的氨基酸,却赋予病毒有效跨越血脑屏障的能力。Albright说:将这种结构footprint移植到另一种AAV菌株上,从而使它们更容易进入大脑。”

该发现表明,其他针对大脑或脊髓的基因疗法所用的AAV,也可以通过与此相同或相似的一组氨基酸来改善。这有利于更有效地通过血脑屏障,因此原则上只需要较小剂量来就可达到治疗神经系统类疾病的效果。

较低AAV剂量本身就意味着更小的副作用。但这项研究另一最大的意义在于,UNC的科学家发现了另一潜在安全利益:与其亲本毒株相比,含有此关键氨基酸组的AAV变体,不太可能进入其他非脑细胞,包括肝细胞,因此可以降低肝毒性。当需要高剂量时,短暂的肝毒性是基因治疗中的一个重要问题。Asokan说到:“我们还发现,含有这组关键氨基酸footprint的AAV变体会优先进入神经元,而不是其他的脑细胞。这对设计针对大脑的基因疗法尤其有用。”

针对神经系统疾病的基因疗法,目前大部分处于临床前或者临床研究中,包括治疗ALS、亨廷顿舞蹈病、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调,还有其他疾病。这组AAV氨基酸如何使病毒通过血脑屏障的具体分子机制还未破解,而又如何让这种血脑屏障通过所依赖的结构因物种而异,相信UNC研究人员将会继续研究给大家答疑。我们期待这方面跟多的进展来推动神经系统性疾病的研究。(生物谷Bioon.com)

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