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实习医生日记之顽固失眠

实习医生日记之顽固失眠

今日去我院某教授跟门诊,有一位中年女性患者因“反复失眠20余年”来就诊。在此之前我并不知道真正意义上的熊猫眼,不过今日可真的见识到了,特拍了一张照片:

实习医生日记之—妊娠剧吐

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刘某,女,32岁,第一次怀孕,停经已12周。该患者停经的第九周开始出现恶心呕吐,开始时呕吐尚不多,3-5次每天。后来呕吐逐渐加重,7-8次每天,呕不能食,呕出食物及黄胆水。

实习医生日记之猪蹄脚

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组成 黄芪10克,党参(或太子参)10克,丹参10克,炒白术10克,薏苡仁15克,仙鹤草15克,白花蛇舌草15克,甘草5克。功能 益气活血,健运脾胃。主治 适用于治疗慢性萎缩性胃炎,或伴有肠上皮化生等

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前列腺癌最新研究进展(第2期)

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摘要:年月日生物谷前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤年泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学中前列腺癌病理类型上包括腺癌腺泡腺癌导管腺癌尿路上皮癌鳞状细胞癌腺鳞癌其中前列腺腺癌占以上因此通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌发病随年龄而增长其发病率有明显的地区差异欧美地区较高亚洲地区发病率较低前列腺癌的发病率
2018年6月30日/生物谷BIOON/---前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。发病随年龄而增长,其发病率有明显的地区差异,欧美地区较高,亚洲地区发病率较低。前列腺癌的发病率和死亡率仅次于肺癌,位居癌症死亡的第二位。在大多数病例中,前列腺癌在年龄较大的男性中发展缓慢,并不会导致死亡。

前列腺癌是美国男性中第二致命癌症类型。每年有超过26000名美国男性死于前列腺癌。但是就像乳腺癌一样,有的前列腺癌进展迅速而有的肿瘤则会存在数十年并且不会发生扩散。基于此,小编针对近年来前列腺癌研究取得的进展,进行一番盘点,以飨读者。

1.两篇Cell揭示非编码DNA导致晚期前列腺癌产生治疗抵抗性机制
doi:10.1016/j.cell.2018.05.037; doi:10.1016/j.cell.2018.05.036

在超过四分之三的抵抗激素阻断疗法的转移性前列腺癌中,一个被称作雄激素受体(AR)的治疗抵抗因子的编码基因和一个之前从未观察过的基因开关(即促进基因表达的增强子)可能发生多次重复。这些重复以及表明增强子是活跃的表观遗传标志在前列腺癌接受AR靶向药物治疗后就会出现。
前列腺癌最新研究进展(第2期) 图片来自Susanna M. Hamilton。
前列腺癌细胞中的这些遗传变化和表观遗传变化与前列腺癌基因组结构发生的一种独特而广泛的大规模变化模式相一致,这提示着通常让细胞基因组保持稳定的保护机制遭受破坏。相关研究结果于2018年6月14日同时在线发表在Cell期刊上,论文标题为分别“A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer”和“Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing”。这两项研究都揭示了在治疗抵抗性的转移性前列腺癌(而不是处于早期阶段的前列腺瘤)中发现的重要分子特征。这些研究还突出了这些肿瘤进化出治疗抵抗性的方式并指出可能的临床治疗机会。

这两个研究团队的发现强化了以下的观察结果:治疗抵抗性的转移性前列腺癌的存活和生长持续严重依赖于AR基因,并采用多种机制来增加它的生产和活性。他们也提出AR增强子重复充当一种对AR阻断药物治疗产生抵抗性的生物标志物;他们主张在在前列腺癌患者的治疗中增加使用全基因组测序方法;他们提供越来越多的证据表明一些转移性前列腺癌男性患者可能从靶向癌细胞基因组不稳定的治疗中受益。

2.Cell:基因CDK12失活或可让一部分晚期前列腺癌患者受益于免疫疗法
doi:10.1016/j.cell.2018.04.034

今年6月份早些时候开展的一项主要的临床试验首次证实免疫疗法能够用于治疗晚期前列腺癌,但是仅适用于大约10%的男性患者。如今,在一项新的研究中,来自美国密歇根大学、费雷德-哈钦森癌症研究中心、韦恩州立大学、加州大学旧金山分校、华盛顿大学和英国伦敦癌症研究所的研究人员发现前列腺瘤具有一种独特的遗传变化模式的男性患者要比其他的男性患者更可能受益于免疫疗法。开发检测这种独特的遗传变化模式的基因测试方法可能有助于鉴定出对免疫疗法作出反应的男性患者。相关研究结果发表在2018年6月14日的Cell期刊上,论文标题为“Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer”。

这些研究人员分析了从已发生肿瘤扩散的360名晚期前列腺癌男性患者体内收集的肿瘤DNA。他们发现7%的男性患者体内的肿瘤缺失了基因CDK12的两个拷贝,这一特征与一种独特的额外遗传变化模式相关联。具有这种遗传变化模式的肿瘤样品要比其他的晚期前列腺癌样品含有更高数量的免疫细胞。它们在它们的表面上也含有更高数量的被称作新抗原(neoantigen)的蛋白片段。这些新抗原有助于免疫系统识别肿瘤细胞。与更高数量的免疫细胞和新抗原相关的肿瘤往往更好地对免疫疗法作出反应,这可能是因为免疫系统已开始识别癌症中的蛋白片段为外来的。

在这项新的研究中,与缺失的CDK12基因拷贝相关的遗传变化模式与其他的之前鉴定出的前列腺癌遗传亚型不同。

3.Cancer Dis:前列腺癌应对营养匮乏有妙招 或为癌症治疗提供新思路
doi:10.1158/2159-8290.CD-17-1215

最近来自美国加州大学厄文分校的研究人员在国际学术期刊Cancer Discovery上发表了一篇文章,他们发现在营养应激的情况下,PTEN缺失的前列腺癌细胞利用巨胞饮过程维持存活和细胞增殖,并且只有在AMPK激活的情况下,PTEN的缺失才会增加巨胞饮过程的发生,表明巨胞饮过程需要AMPK的参与,同时也发现了AMPK在营养应激的情况下促进癌细胞存活的新机制。

在前列腺癌细胞中,白蛋白的摄取不需要通过巨胞饮过程,但坏死细胞碎片证实了巨胞饮囊泡的存在。同位素标记证实通过巨胞饮吞入的坏死细胞蛋白能够为前列腺癌细胞内的新蛋白合成提供原料。坏死细胞碎片还可以维持脂质的储存水平,这表明巨胞饮过程不仅能够提供氨基酸还可以提供其他营养成分。

研究人员还发现非癌变的前列腺上皮细胞不会发生巨胞饮,但是人源前列腺癌类器官和移植小鼠模型都存在持续的巨胞饮过程,阻断巨胞饮的发生则会限制前列腺肿瘤的生长。前列腺癌细胞通过巨胞饮作用摄入胞外成分是一种之前没有得到广泛研究的肿瘤-微环境作用方式,或可成为癌症治疗的新方向。

4.JCI:泛素化修饰让前列腺癌更容易发生转移
doi:10.1172/JCI96060

受体酪氨酸激酶是癌症的重要驱动因素。除了基因的异常改变,野生型受体酪氨酸激酶的异常激活也会促进癌症进展。但是受体酪氨酸激酶如何促进前列腺癌,隐藏其中的机制目前仍然不明确。最近来自美国贝勒医学院的华人科学家Ping Yi等人发现一种泛素化修饰能够导致受体酪氨酸激酶活性异常促进前列腺癌转移。
前列腺癌最新研究进展(第2期)

在这项研究中,研究人员发现受体酪氨酸激酶上发生的非降解功能泛素化修饰能够调节其激酶活性促进受体酪氨酸激酶介导的前列腺癌转移。TRAF4是一个E3泛素连接酶,在发生转移的前列腺癌中高水平表达。研究人员发现TRAF4介导的泛素化修饰是调节RTK介导的前列腺癌转移的重要因素。

研究进一步发现受体酪氨酸激酶TrkA作为TRAF4靶向泛素化修饰的一个底物能够促进癌细胞的侵袭,并且抑制TrkA活性可以阻止TRAF4依赖性的细胞侵袭。TRAF4能够对TrkA的激酶结构域进行K27和K29连接的泛素化修饰,增加其激酶活性。研究表明TRAF4靶向泛素化位点发生突变可以消除TrkA酪氨酸的自磷酸化阻断与下游蛋白的相互作用,敲低TRAF4也能够抑制神经生长因子刺激导致的TrkA下游p38 MAPK激活以及侵袭性相关基因的表达。更进一步的结果表明,在前列腺癌病人体内TRAF4表达水平的升高与神经生长因子刺激下侵袭性相关基因表达的升高存在显著相关性,这表明该信号轴在肿瘤发生过程中发生了显著激活。

5.Cancer Res:人前列腺癌上调IDO1表达躲避免疫监视促进转移侵袭
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3752

上皮间充质转化是上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程,在癌症侵袭和转移过程中发挥重要作用,然而在前列腺癌中发生上皮间充质转化的确切机制还没有得到完全了解。最近来自荷兰的研究人员利用人前列腺癌组织样本对上皮间充质转化的机制进行了进一步的研究,相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中,研究人员在前列腺癌病人中发现了与N-cadherin表达有关的分子机制,N-cadherin的表达被认为是前列腺癌发生上皮间充质转化的一个重要标志。他们对8个前列腺癌样本进行了激光捕获显微切割(laser capture micro-dissection)获得了相对应的N-cadherin阳性和阴性前列腺癌区域,随后进行了RNA测序。

研究结果表明N-cadherin的表达与免疫调节变化显著相关,其中包括IDO1(indoleamine 2,3-dioxygenase)的显著上调。对病人样本进行的免疫荧光染色证实了N-cadherin阳性区域中存在IDO1蛋白的表达,还出现了IDO1的代谢产物犬尿氨酸(kynurenine)。N-cadherin阳性区域还表现出CD8+ T细胞的局部减少,而具有免疫抑制性的调节T细胞(CD4+/FoxP3+)出现增加。

6.Cancer Res:清华大学学者揭示lncRNA促进前列腺癌新机制
doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0688

长链非编码RNA(lncRNA)是长度大于200nt不编码蛋白质的RNA,起初认为lncRNA是基因组转录的“噪音”,不具有生物学功能,但近年来研究表明lncRNA参与染色体沉默、染色质修饰、转录激活和转录干扰等多种功能。长非编码RNA NEAT1(nuclear enriched abundant transcript 1)能够调节多种癌症相关的细胞活动,包括细胞增殖,凋亡和迁移,但与前列腺癌的关系仍然没有得到深入的了解。

在这项研究中,来自清华大学的研究人员证实抑制NEAT1能够诱导DNA损伤,干扰细胞周期并使前列腺癌细胞的增殖发生暂停。他们首先对TCGA(The Cancer Genome Atlas)的前列腺癌肿瘤转录组数据进行挖掘,发现了一系列转录因子对靶基因的调控活性都依赖于NEAT1的表达水平。

CDC5L是其中一个转录因子,能够与NEAT1直接结合。研究人员发现在前列腺癌细胞中沉默NEAT1能够抑制CDC5L的转录活性,RNA-seq和ChIP-seq的分析结果进一步揭示了许多受CDC5L调控的潜在靶点,都受NEAT1表达水平的影响。其中一个靶点——ARGN,能够介导NEAT1表达水平下降后产生的强烈表型,包括DNA损伤,细胞周期紊乱以及增殖过程的暂停。

7.Nat Commun:罕见细菌或能增强免疫疗法治疗前列腺癌的效果
doi:10.1038/s41467-018-03900-x

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的一篇研究报告中,来自美国西北大学的研究人员通过研究发现,分离自骨盆痛患者机体中的一种特殊细菌或能有效促进免疫疗法治疗前列腺癌患者。文章中,研究者阐明了这种特殊细菌如何直接到达前列腺组织并且诱导低水平的炎症,促进免疫检查点抑制剂发挥抗癌疗效。
前列腺癌最新研究进展(第2期) 图片来源:Northwestern University
本文研究中,研究人员却发现,一种特殊的细菌或能帮助影响免疫疗法在治疗前列腺癌上的免疫活性。医学博士Sarki Abdulkadir指出,我们调查了这种特殊的细菌在良性前列腺疼痛中所扮演的关键角色,随后研究者从患者机体中分离到了这种目标细菌—大肠杆菌,研究者将其命名为CP1,其能够被前列腺所吸引,并像导弹一样靶向作用前列腺癌,诱发轻微的炎症和疼痛,随后研究者将CP1转移到了多种小鼠模型中,结果发现,CP1能直接进入前列腺组织中发挥作用。

研究者表示,在前列腺中或许有介导CP1发挥作用的受体,但我们并不清楚驱动前列腺癌吸引CP1的分子机制,CP1或能发动前列腺中的免疫活性,从本质上来重编程前列腺微环境使其转化成为便于免疫检查点疗法发挥作用的环境。在进行了一系列的实验后,研究者发现,将CP1同免疫检查点抑制剂疗法(PD-1)结合后或能使得前列腺癌小鼠的总体存活期中位数增加一倍,而这在很大程度上得益于前列腺癌中免疫活性的有益增加。

8.Frontiers in Oncology:嗅觉受体竟然促进了前列腺癌进展
doi:10.3389/fonc.2018.00162

味觉受体OR51E2也叫作前列腺特异性G-蛋白受体,在前列腺癌中高表达,但是研究人员对其具体功能并不是很清楚。为了揭示其在前列腺癌中的具体作用,近日来自杜克大学医学院等单位的研究人员使用计算机模拟和体外实验的方法,发现了该受体的24个激动剂和1个拮抗剂。研究人员发现该受体一旦激活就会内源性产生激动剂19-羟基雄烯二酮(芳香酶反应的产物之一)。

研究人员使用前列腺癌细胞系研究了激活该受体对细胞代谢的影响,结果发现细胞内合成代谢信号、细胞活性和细胞周期限制水平都降低,而神经元生物标记物的表达增强。此外,OR51E2敲除的细胞中激动剂上调神经元特异性烯醇酶表达的效应消失。

9.Cancer Res:体内筛选发现PYGO2促进前列腺癌转移
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3564

晚期前列腺癌表现出明显的染色体不稳定性以及染色体拷贝数的异常,染色体不稳定性是癌细胞的一种广泛存在的特征,即每当癌细胞发生分裂时,DNA被错误地复制,从而导致自细胞具有不相等的DNA含量。但是参与染色体异常扩增的功能性驱动因子仍然不清楚。最近来自美国MD安德森癌症中心的研究人员通过在体筛选发现了一个促进染色体不稳定的驱动因子,相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中,研究人员通过一个功能性全基因组筛选方法来寻找参与前列腺癌进展的新癌基因。通过对存在于大量前列腺癌基因组的焦点扩增子和转录组数据以及在转移的癌细胞中发生上调的基因进行整合分析,研究人员在小鼠体内对276个可能的癌基因进行功能获得性(gain-of-function)筛选。在最有可能的一些基因中,研究人员对PYGO2基因进行了深度功能分析,该基因位于1q21.3的扩增子中。结果表明PYGO2过表达能够增强肿瘤生长以及癌细胞向淋巴结的局部侵袭。相反,删除PYGO2能够在体外抑制前列腺癌细胞侵袭,在体内也能抑制原位肿瘤的进展和转移。

研究人员在临床样本中发现PYGO2上调与更高的Gleason得分以及癌细胞向淋巴结和骨的转移存在相关性。在人源异种移植小鼠模型中沉默PYGO2的表达也能够损伤肿瘤进展。最后,PYGO2能够增强配体诱导的Wnt/b-catenin信号途径转录激活,这可能是PYGO2发挥癌基因作用的一个重要机制。

10.Cell:里程碑研究揭示肿瘤进化与前列腺癌严重性存在关联
doi:10.1016/j.cell.2018.03.029
前列腺癌最新研究进展(第2期)图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.03.029。
在一项新的研究中,来自加拿大前列腺癌基因组网络(Canadian Prostate Cancer Genome Network, CPC-GENE)分析了293例与临床结果数据相关联的局限性前列腺癌的全基因组序列。他们进一步利用机器学习(一种统计学技术)推断肿瘤的进化过程和评估它们的轨迹。他们发现那些已进化出多种类型的癌细胞或者亚克隆的肿瘤是最具侵袭性的。在这项研究中,55%的肿瘤具有这种遗传多样性,而且在这些具有这种遗传多样性的肿瘤中,61%的肿瘤在接受标准治疗后经历癌症复发。相关研究结果发表在2018年5月3日的Cell期刊上,论文标题为“The Evolutionary Landscape of Localized Prostate Cancers Drives Clinical Aggression”。

这项研究的发现并不局限于对前列腺癌研究作出贡献。在研究过程中产生的测序数据如今可以在线免费让全球研究人员开展进一步分析,并且成为迄今为止最大的前列腺癌基因组学资源。

11.EbioMedicine:科学家有望开发出有效治疗局部晚期前列腺癌的新型疗法
doi:10.1016/j.ebiom.2018.04.019

近日,一项刊登在国际杂志EbioMedicine上的研究报告中,来自曼彻斯特大学的研究人员通过研究发现了一种特殊方法,或能有效鉴别出对放疗方法反应不良的局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer,LAPC)患者。研究人员所开发的新方法还能够筛选出一些能因疗法而获益的前列腺癌患者,即一些能靶向作用氧缺乏肿瘤的前列腺癌疗法。

文章中,研究人员鉴别出了一种特殊的28-基因标记,其能准确发现具有侵袭特性的前列腺癌患者机体中缺氧的肿瘤组织,研究人员对实验室中的人类细胞和患者的生存数据得出了这种基因标记。

随后,研究人员利用全球11个前列腺癌队列研究即III期间膀胱癌放疗随机试验证实了上述基因标记特性;有数据显示,大部分局部前列腺癌患者的5年生存率几乎能达到100%,而10年后其生存率为98%,15年后其生存率能达到96%。对于附近组织出现扩散的前列腺癌患者而言,其5年生存率大约为70%,而对于已经扩散到机体其它部位的前列腺癌患者而言,其5年生存率仅为29%。(生物谷 Bioon.com)

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