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实习医生日记之顽固失眠

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2018年6月Cell期刊不得不看的亮点研究

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摘要:年月日生物谷年月份即将结束了月份期刊又有哪些亮点研究值得学习呢小编对此进行了整理与各位分享首次鉴定出再生完整真涡虫的成体多能性干细胞在一项新的研究中来自美国斯托瓦斯医学研究所的研究人
2018年6月30日/生物谷BIOON/---2018年6月份即将结束了,6月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:首次鉴定出再生完整真涡虫的成体多能性干细胞
doi:10.1016/j.cell.2018.05.006

在一项新的研究中,来自美国斯托瓦斯医学研究所(Stowers Institute for Medical Research)的研究人员捕捉到一种能够再生整个有机体的细胞。一个多世纪以来,科学家们目睹了这种细胞奇迹的影响,这使得诸如真涡虫(planarian)之类的有机体能够再生出切断的头部。但是在此之前,人们缺乏靶向追踪这种细胞所需的工具,因而无法观察它的行动和发现它的秘密。
2018年6月Cell期刊不得不看的亮点研究 图片来自Sánchez Alvarado Lab。
如今,通过开创性地开发出将基因组学、单细胞分析、流式细胞术和成像结合在一起的技术,这些研究人员分离出这种具有显著再生能力的细胞---一种得到长期研究的成体多能性干细胞的一个亚群,而且是在它发挥其出色的再生作用之前分离出来的。这些发现可能促进对真涡虫等具有较强再生能力的有机体开展生物研究,而且也有助于对人类等具有较低再生能力的有机体开展再生医学研究。相关研究结果发表在2018年6月14日的Cell期刊上,论文标题为“Prospectively Isolated Tetraspanin+ Neoblasts Are Adult Pluripotent Stem Cells Underlying Planaria Regeneration”。

Sánchez Alvarado和他的团队开始寻找一个能够提前鉴定出这个难以捉摸的细胞的显著特征。长期以来用于区分neoblast和其他细胞的一个特征是一种被称作piwi-1的干细胞标志物,因此博士后研究员An Zeng博士决定从那里开始研究。首先,他将表达这种标志物的细胞与不表达这种标志物的细胞区分开来。他随后注意到表达这种标志物的细胞能够分成两组---一组表达高水平表达piwi的细胞(适当地被称为piwi-high细胞)和另一组表达低水平表达piwi的细胞(被称为piwi-low细胞)。当Zeng研究过这两个细胞群体中的成员时,他发现仅那些piwi-high细胞符合neoblast的分子定义。因此,他抛弃了piwi-low细胞。

接下来,Zeng选择了8000个左右的piwi-high细胞并分析了它们的基因表达模式。令他吃惊的是,这些细胞可分为12个不同的亚群。通过一种消除过程,Zeng排除了任何一个具有表明这些细胞分化为特定细胞(比如肌肉细胞或皮肤细胞)的遗传特征的亚群。这给他留下了两个仍然具有多能性的亚群,他将之命名为Nb1和Nb2。

Nb2亚群中的细胞表达一个编码四次跨膜蛋白(tetraspanin)家族成员的基因,其中这个蛋白家族是进化上古老的仍未得到很好了解的蛋白,它们位于细胞表面上。Zeng开发出一种能够结合到这个蛋白上的抗体,从而将这些细胞从其他据猜测是neoblast的混合物中分离出来。他随后将单个纯化的细胞移植到已遭受致命辐射剂量的真涡虫中。这些细胞不仅重新定植在这些真涡虫中并且拯救了它们,而且它们的稳健性要比利用旧方法纯化出的细胞高14倍。

2.Cell:利用人工智能绘制衰老大脑的基因表达图谱
doi:10.1016/j.cell.2018.05.057

在一项新的研究中,来自比利时鲁汶大学(VIB-KU Leuven)Stein Aerts教授及其团队首次在果蝇衰老过程中绘制出每个脑细胞的基因表达图谱。由此产生的“细胞图谱”为大脑在衰老过程中的运作提供了前所未有的见解。这种细胞图谱被认为是开发有助于更好地理解人类疾病发展的技术而迈出重要的第一步。相关研究结果于2018年6月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A Single-Cell Transcriptome Atlas of the Aging Drosophila Brain”。

作为Aerts团队的一名成员,Kristofer Davie说,这不是一件容易的事情:“果蝇大脑中有大约15000个基因和大约10万个细胞。因此快速计算显示我们研究10亿多个数据点,并随着时间的推移分析它们并绘制图谱。”

分析这些海量数据的唯一方法是获得人工智能的一点帮助。基于从来自不同年龄的果蝇的脑细胞收集的信息,这些研究人员使用机器学习方法来准确地预测细胞的年龄。

与人类大脑类似的是,果蝇大脑具有不同的负责睡眠、记忆、嗅觉等功能的细胞。这些研究人员对80多种不同的细胞类型簇(cell type cluster)进行了分门别类,并且有趣的是,他们也发现并非所有脑细胞都以相同的方式衰老。

3.Cell:转座子LINE1对早期胚胎发育是至关重要的
doi:10.1016/j.cell.2018.05.043

在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校、中国清华大学和英国爱丁堡大学的研究人员发现一种人们长期认为是垃圾或有害寄生物的“跳跃基因”实际上是胚胎发育初始阶段的一种关键的调节因子。相关研究结果于2018年6月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”。论文通信作者为加州大学旧金山分校产科/妇科与生殖科学副教授Miguel Ramalho-Santos博士。论文第一作者为加州大学旧金山分校的Michelle Percharde博士。

如今,这些研究人员发现作为一种最为常见的转座子,LINE1占人类基因组的24%,不是吃白食的,也不是寄生物,相反实际上是胚胎发育经过两细胞阶段所必需的。

为了确定小鼠胚胎中的高水平LINE1 RNA表达对这种动物的发育是否是比较重要的,Percharde通过实验剔除了小鼠胚胎干细胞中的LINE1 RNA。令她吃惊的是,她发现这些细胞中的这种基因表达模式发生了变化,返回到受精卵第一次分裂后的两细胞胚胎中观察到的模式。Ramalho-Santos团队尝试着移除受精卵中的LINE1,结果发现胚胎完全丧失了经过两细胞阶段的能力。

进一步的实验表明尽管LINE1基因在早期胚胎和干细胞中表达,但是它的作用并不是将它自身插入到基因组的其他地方。相反,它的RNA被捕获在细胞核内,在那里它与基因调节蛋白Nucleolin和Kap1形成复合物。这种复合物对关闭一种协调胚胎的两细胞状态的主要遗传程序(由基因Dux控制着)和启动胚胎进行进一步分裂和发育所必需的基因是必要的。

4.Cell:重磅!mTORC1蛋白复合物也能控制着细胞内部的拥挤度
doi:10.1016/j.cell.2018.05.042

在历史上研究得最多的蛋白机器中,人们很早就已知道mTORC1能够感知细胞是否具有足够的能量来产生它作为生长的一部分而进行繁殖所需的蛋白。鉴于mTORC1的错误版本导致癌症中观察到的异常生长,自1970年以来,针对这种复合物的药物已成为1300项临床试验的主题。
2018年6月Cell期刊不得不看的亮点研究 图片来自CC0 Public Domain。
如今,在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克生化研究所和美国纽约大学医学院的研究人员发现mTORC1具有第二个非常重要的功能:控制人细胞内的“拥挤度”。这一发现首次解释了细胞用来调节其行为的内部工作机制,并更密切地将mTORC1相关基因的功能失调与几种衰老疾病关联在一起。相关研究结果于2018年6月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding”。论文通信作者为纽约大学医学院的Liam Holt博士和马克斯-普朗克生化研究所的B.D. Engel博士。

基于过去的研究,生物学家们早就得出结论:细胞为了存活需要限制它们的充满液体的内部空间(即细胞质)中的蛋白数量。具体而言,当前的这项研究发现mTORC1复合物通过确定核糖体的数量来控制拥挤度。核糖体是合成蛋白的多蛋白机器。

通过对细胞进行基因改造来让它们制造它们自己的发光示踪剂来测量拥挤度,这些研究人员发现通过调整mTORC1的作用水平,它们能够让核糖体在人肾细胞的细胞质中的扩散(移动)能力发生两倍波动。

进一步的实验证实核糖体作为由mTORC1调控的主要“拥挤剂”发挥作用,从而影响大分子的物理环境---比如那些对细胞生长和死亡特别重要的物理环境,但不会打扰依赖于单个蛋白的反应。

5.Cell:挑战常规!胎儿T细胞竟是成年时对感染作出最快反应的生力军
doi:10.1016/j.cell.2018.05.029

在一项新的研究中,来自美国康奈尔大学的研究人员发现,在抵抗体内入侵病原体的免疫细胞之间存在着分工。他们首次发现胎儿免疫细胞存在于成年动物中,并且在感染期间发挥着特定的作用。事实上,这些在生命早期产生的首批免疫细胞是成年动物体内对微生物感染快速作出反应的首批响应者。相关研究结果于2018年6月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Developmental Origin Governs CD8+ T Cell Fate Decisions during Infection”。

这些被称作CD8 + T细胞的免疫细胞存在胎儿类型和成年类型,它们起源于身体的不同部位,并且天生就具有本质上不同的特性。当前的流行观点是在出生时,身体从产生和使用胎儿T细胞切换到产生和使用成年T细胞来进行自我保护。但是这些研究人员采用一种独特的研究设计来证实胎儿T细胞持续存在于成年期,并且在抵抗感染方面存在着与成年T细胞不同的作用。

6.Cell:开发出SPRITE技术,可确定细胞核中不同染色体之间的相互作用
doi:10.1016/j.cell.2018.05.024

如今,在一项新的研究中,来自美国加州理工学院的研究人员展示了细胞如何以一种更聪明的方式组装着这个看似庞大的基因组以至于它们能够方便地找到并读取重要的基因。理解基因组的这种精妙的三维结构组装是至关重要的,特别是因为DNA结构发生的变化与癌症和早衰等某些疾病存在关联。绘制和查明细胞核结构发生的变化可能有助于找到治疗这些疾病的方法。相关研究结果于2018年6月7日在线发表Cell期刊上,论文标题为“Higher-Order Inter-chromosomal Hubs Shape 3D Genome Organization in the Nucleus”。论文通信作者为加州理工学院生物学助理教授Mitchell Guttman博士。论文第一作者为加州理工学院研究生Sofia Quinodoz。

在这项新的研究中,Guttman和他的团队描述了一种方法,用于在三维水平上绘制出DNA在细胞核空间内部的组装方式,以及不同的染色体区域彼此之间和与核小体之间如何相互作用。这种被称为SPRITE(Split-Pool Recognition of Interactions by Tag Extension)的技术允许研究人员能够研究细胞核内的分子簇(或“复合体”),以便观察哪些分子彼此间相互作用以及它们位于何处。

在这种技术中,细胞核中的每个复合体被标记上不同的分子条形码,而且单个复合体内的所有分子都被标记上相同的条形码。随后,让这些复合体拆解并分析它们含有的分子。以这种方式,这些研究人员就能够确定两个或更多分子是否发生相互作用,这取决于它们是否具有相同的条形码。

Guttman团队利用SPRITE发现不同染色体上的基因在特定的核小体周围聚集在一起。具体来说,不同染色体上的没有活性的基因---即那些被关闭的基因---在一种特定的被称作核仁(nucleolus)的核小体周围聚集在一起,其中核仁包含位于DNA表面上的让基因保持在关闭状态的抑制蛋白。相反,有活性的基因在另一种被称为核小点(nuclear speckle)的核小体周围聚集在一起,其中核小点含有有助于开启基因并将它们表达为蛋白的分子。

7.Cell:开发出内含子seqFISH技术,可一次对单个细胞中的1万多个基因进行成像观察
doi:10.1016/j.cell.2018.05.035

在一项新的研究中,一项突破性的新技术使得科学家们一次能够成像观察单个细胞内的10421个基因。这项研究是在美国加州理工学院神经科学研究所生物学研究教授Long Cai的实验室中完成的。相关研究结果于2018年6月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Dynamics and Spatial Genomics of the Nascent Transcriptome by Intron seqFISH”。
2018年6月Cell期刊不得不看的亮点研究 图片来自Cai laboratory。
这种被称为内含子seqFISH(sequential fluorescence in situ hybridization, 连续荧光原位杂交)的新技术是在能够一次识别上百个细胞的基因组中发生什么上取得的一项重大进展。在此之前,人们仅能够利用显微镜一次对细胞中的4到5个基因进行成像观察。这项研究建立在Cai实验室取得的早前进展的基础之上,包括2014年的seqFISH早期版本和2017年在显微镜下对1万多个基因进行分析的研究。如今,将seqFISH的规模扩大到基因组水平使得能够对单个细胞内的10000多个基因---大约占哺乳动物基因总数的一半---进行成像观察。

利用这种新开发的内含子seqFISH技术,每个内含子都标记上一种独特的荧光条形码,这就是使得能够利用显微镜进行观察。对内含子进行观察揭示出哪些基因当前在单个细胞中表达,它们的表达强度和它们所在的位置。这样一次就能够对10421个内含子---因而对10421个基因---进行成像观察。

8.Cell:发现蛋白SMCHD1是X染色体失活所必需的
doi:10.1016/j.cell.2018.05.007

在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH)的研究人员鉴定出一种结构蛋白在沉默一条失活的X染色体中的重要作用,这种沉默阻止了同一个基因的两个拷贝在携带着两条X染色体的雌性哺乳动物中表达。这些研究人员发现这种被称作SMCHD1的结构蛋白是以一种阻断基因表达的方式对这条失活X染色体进行加工所必需的。相关研究结果于2018年6月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“SMCHD1 Merges Chromosome Compartments and Assists Formation of Super-Structures on the Inactive X”。

为了研究可能调控X染色体失活过程的蛋白因子,这些研究人员着重关注已知调节染色体构象的SMC结构蛋白家族。之前的研究已发现SMCHD1高度富集在一条失活的X染色体上,并且似乎对这种失活过程是至关重要的。他们在小鼠细胞中的实验首次证实SMCHD1的存在是对沉默一条失活X染色体上的大部分基因所必需的。

他们随后发现蛋白SMCHD1的缺失会阻止Xist在一条X染色体上的扩散,并阻止两个较大的结构域(他们称之为S1区室和S2区室)融合在一起而形成一种典型的无区室的失活X染色体结构。他们发现通过将S1区室和S2区室桥接在一起, SMCHD1诱导它们合并在一起而形成一种阻止基因表达的构象。如果缺乏这种蛋白,那么这两个区室持续存在,这就允许一条本应是失活的X染色体上的大约40%的基因表达。

9.Cell:挑战常规!内核膜也参与细胞的脂质代谢
doi:10.1016/j.cell.2018.05.047

细胞核是一种细胞器,有机体的DNA在那里受到保护和进行复制。细胞核是细胞质中的一种类似于器官的结构,被内核膜和外核膜包围着。核孔穿过细胞核的内核膜和外核膜。外核膜也与另一种细胞器---内质网(ER)---连接在一起。到目前为止,科学家们认为仅内质网和外核膜参与细胞的脂质代谢,并且内核膜专门通过核孔获得它的脂质。如今,在一项新的研究中,来自奥地利维也纳医科大学马克斯-佩鲁茨实验室的Alwin Köhler和Anete Romanauska发现内核膜表现出独特的代谢活性。相关研究结果于2018年6月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“The Inner Nuclear Membrane Is a Metabolically Active Territory that Generates Nuclear Lipid Droplets”。

在这项研究中,Köhler和Romanauska反驳了这种观点,即内核膜仅是内质网的代谢不活跃的“后院”。他们发现内核膜在脂质的代谢中起作用,甚至将这些物质存储在细胞核中。这是以脂滴(LD)的形式完成的。

脂质供应的增加足以引起脂滴在细胞核中形成。在那里脂质沉积物形成特殊的膜桥,这些膜桥将它们自己连接到内核膜上。在近期的一项研究中,Köhler和Romanauska描述了脂滴的合成,并证实内核膜具有它自己的脂质组成。因此它不仅仅是外核膜和内质网的延伸,而是具有它自己的独特功能。

这些研究结果还展示了哪个因素负责让内核膜和脂滴之间的脂质发生适当的交换。在人体中,这个区域发生的突变导致先天性脂肪代谢障碍,这是一种罕见的代谢紊乱,其特征为体内脂肪剧烈减少。这因此不仅在脂质在细胞核中的作用而且也在理解脂肪营养不良和其他的人类代谢紊乱方面开辟了新的研究途径。

10.Cell:泻药引起肠道微生物组发生长期变化
doi:10.1016/j.cell.2018.05.008

非处方泻药(laxative)并不仅仅导致熟悉的腹泻效应。根据一项新的研究,在小鼠服用泻药不到一周后,它们的肠道菌群组成和免疫系统活化就发生改变。相关研究结果发表在2018年6月14日的Cell期刊上,论文标题为“Transient Osmotic Perturbation Causes Long-Term Alteration to the Gut Microbiota”。
2018年6月Cell期刊不得不看的亮点研究 图片来自Carolina Tropini, Sonnenburg Lab, Stanford University。
Tropini及其同事们在6天的时间里将Miralax添加到已接受人类肠道微生物定植的无菌小鼠和携带着正常小鼠肠道微生物的小鼠喝的水中,这会导致这些小鼠腹泻。这些研究人员发现在接受这种处理之前、期间和之后,这些小鼠的肠道微生物群落组成差异很大。比如,一种高度丰富的微生物家族S24-7几乎是温血动物肠道所独有的,而且当这两组小鼠摄入这种泻药仅三天后,S24-7似乎就已灭绝了,而且在这种处理结束后并没有得到恢复。微生物家族S24-7的成员发酵碳水化合物并占将近一半的小鼠肠道微生物组。

在随后的实验中,这些研究人员发现在体外,S24-7在较高的盐、糖醇和聚乙二醇(Miralax的主要成分)浓度下停止生长。他们还确定他们能够通过将经过Miralax处理的小鼠与携带着完整的肠道微生物组的小鼠持续地放置在相同的笼子中或者与来自具有完整微生物组的小鼠的粪便一起持续地放置在相同的笼子中就能够将S24-7重新导入到这些经过处理的小鼠肠道中,这就提示着接触肠道微生物就有可能逆转由腹泻引起的肠道菌群变化。

这些研究人员随后研究了泻药对整个小鼠的影响。他们发现,在小鼠出现腹泻时,保护肠内膜免受它的内含物损害的粘液层变薄,但在泻药移除两周后完全恢复。位于肠道内膜的细胞在泻药处理期间也会改变形状,但是在几天后也会恢复正常。之前的研究已表明粘液层变化可能会影响宿主的免疫系统,而在这项新的研究中,这些研究人员发现具有有限的由三个成员组成的肠道菌群的小鼠在喝了含有Miralax的水后确实会对这些肠道微生物产生抗体,但是未接受Miralax处理的小鼠并不会如此。这表明小鼠免疫系统在腹泻期间受到激活。对这些肠道微生物中的一些微生物产生的这种免疫反应在从移除这种泻药中恢复两周后仍然持续存在,这提示着对宿主的影响可能会持续很长时间。(生物谷 Bioon.com)

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