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2018年6月Science期刊不得不看的亮点研究

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摘要:2018年6月30日/生物谷BIOON/---2018年6月份即将结束了,6月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。1.Science:揭示局部的细胞集体行为诱导T细胞记忆机制doi:10.1126/science.aaj1853细胞命运决定在脊椎动物免疫系统的运作中起着核心作用。建立有效的获得性免疫反应取决于初始T细胞(naïve T cell
2018年6月30日/生物谷BIOON/---2018年6月份即将结束了,6月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Science:揭示局部的细胞集体行为诱导T细胞记忆机制
doi:10.1126/science.aaj1853

细胞命运决定在脊椎动物免疫系统的运作中起着核心作用。建立有效的获得性免疫反应取决于初始T细胞(naïve T cell)在识别同源抗原(cognate antigen)后分化成各种类型的效应T细胞(effector T cell)和记忆T细胞(memory T cell)以及这些细胞群体之间的 适当平衡。许多研究已表明当更多的T细胞参与这种免疫反应时,效应T细胞和中枢记忆T细胞(central memory T cell)之间的平衡向有利于中枢记忆T细胞的方向转变。这种观察结果具有群体感应(quorum sensing)---细胞对它们的群体密度作出反应的能力---的特征 。然而,驱动T细胞中的这种行为的机制仍然是难以捉摸的。
2018年6月Science期刊不得不看的亮点研究 图片来自Science, doi:10.1126/science.aaj1853。
在一项新的研究中,来自以色列魏兹曼科学研究所和英国伦敦大学学院的研究人员在体内和体外观察到在较高的细胞密度下,祖细胞中枢记忆T细胞(progenitor central memory T cell, pTCM)的分化增加了。然而,活化的T细胞快速形成密集动态细胞簇(dense dynamic cluster),从而很难区分这种密集动态细胞簇中的局部相互作用和通过可溶性因子进行的全局长程相互作用开来。为了克服这种困难,这些研究人员使用活细胞成像来追踪微孔阵列中培养的细胞增殖和分化。这种微培养系统允许对相互作用的T细胞和它们在T细 胞活化后的状态进行精确控制和监测。持续地跟踪分化和增殖使得他们能够研究细胞集体行为(cellular collectivity)的机制及其对记忆分化的影响。相关研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上,论文标题为“Induction of CD4 T cell memory by local cellular collectivity”。

这些研究人员首先利用RNA测序和体内实验证实在他们的细胞培养物中早期形成的pTCM细胞显示出业已确定的中枢记忆T细胞特征。接着,他们利用这种微培养系统发现了pTCM细胞的分化速率取决于单个微孔内的细胞数量:当局部的相互作用细胞的数量高于一个阈值时, 这种分化速率会显著增加。进一步的分析表明细胞遵循一种通用的分化轨迹,也依此它们的分化速率持续地受到相互作用的细胞的瞬时数量而不是简单地由最初存在于每个微孔内的细胞的数量或细胞分裂的数量的调节。通过将实验操作和计算机模拟相结合,他们证实这 种观察到的细胞集体行为涉及簇集在一起的T细胞对细胞因子IL-2和IL-6的敏感性增加了。

2.Science:开发出人工智能驱动的鬼影细胞测定仪,不用产生图像就可高通量识别和分选细胞
doi:10.1126/science.aan0096

在一项新的研究中,日本研究人员发明了一种新的细胞识别和分选系统,并称之为鬼影细胞测定仪(Ghost Cytometry)。这种系统将一种新的成像技术与人工智能(AI)结合在一起以史无前例地高通量速度识别和分选细胞。他们希望他们的方法将用于识别和分选在患者 血液中的循环癌细胞、能够加速药物发现和改进基于细胞的医学疗法的疗效。相关研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上,论文标题为“Ghost cytometry”。

在这项研究中,这些研究人员证实鬼影细胞测定仪能够分选至少两种不同类型的具有相似大小和结构的细胞,而且很少发生分选错误。鬼影细胞测定仪能够以每秒1万多个细胞的速度识别细胞,并且以每秒数千个细胞的速度对细胞进行分类。现存的细胞分选机器不能够区 分具有相类似形状的细胞类型。人类专家借助显微镜通常以每秒少于10个细胞的速度识别和分选细胞,而且有时还具有较差的准确度。

鬼影细胞测定仪的名称是指这种技术分析最小光波数据的独特方式,它无需将任何光数据转换为图片;它是一种不产生图像的成像技术。当前的识别不同类型细胞的方法依赖于这些细胞的显微图片,随后计算机图像识别程序或人类观察者基于这些显微图片对这些细胞进 行分类。依赖于完整的图像使得实时高通量的细胞分选成为一种难以实现的目标。

在鬼影细胞测定仪中,每次一个细胞通过单个像素检测相机下方的狭窄通道,这个像素检测相机检测每个细胞发出的荧光。这种对光波的理解无需将它们转换成完整的图像,这就使得鬼影细胞测定仪成为一种不产生图像的视觉系统。配备有机器学习算法的电路与单个像 素检测相机连接在一起,并且学习每种细胞类型的独特光波模式以便在10微秒内识别细胞。这种电路随后发送电信号来推动细胞根据它们的类型进入正确的分选通道。

3.Science:移除一段非编码DNA竟可改变哺乳动物的性别
doi:10.1126/science.aas9408

在一项新的研究中,来自英国弗朗西斯克里克研究所、阿伯丁大学、美国西北大学和法国蒙彼利埃大学的研究人员发现如果雄性小鼠缺乏一个不含任何基因的DNA区域,那么它们会长出卵巢而不是睾丸。这项研究可能有助于揭示人类性别发育障碍,其中至少一半人类性别发育障碍病例具有未知的遗传原因。相关研究结果于2018年6月14日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9”。

哺乳动物会发育出卵巢,并变成雌性,除非早期的性器官在发育的关键阶段表达足够的SOX9蛋白。SOX9导致这些早期的性器官变成睾丸,睾丸随后指导胚胎的其余部分变成雄性。所产生的SOX9数量最初是由位于Y染色体上的Sry基因编码的SRY蛋白控制着的。 这就是为什么具有一条X染色体和一条Y染色体的雄性动物通常会发育出睾丸,而具有两条X染色体的雌性动物则不会如此。

这项研究提供证据证实一个被称作增强子13(enhancer 13, Enh13)的小DNA片段与Sox9基因相隔50万多个碱基,在合适的时刻促进SOX9蛋白产生,从而触发睾丸发育。当这些研究人员通过遗传手段剔除雄性小鼠(XY)的Enh13时,它们发育出卵巢和雌性生殖器。

4.Science:揭示对酒精成瘾的分子机制
doi:10.1126/science.aao1157; doi:10.1126/science.aau0668

在一项新的研究中,来自美国和瑞典的研究人员将大脑中的分子变化与成瘾中至为重要的行为(比如选择药物而不是替代性的奖励)关联在一起。他们开发出一种方法,让大鼠学习通过按压杠杆来获得酒精溶液。为了更好地捕捉成瘾如何让个体选择酒精而不是其他的奖励,这些研究人员给大鼠提供替代酒精的糖水。当这些大鼠能够在酒精和糖水之间进行选择时,它们中的大多数都停止为了获得酒精所付出的努力,而是选择了糖水。但是有15%的大鼠继续选择酒精,即便当它们能够获得另外一种奖励时,也是如此。这个比例与对酒精成瘾的人所占的比例相类似。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上,论文标题为“A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”。
2018年6月Science期刊不得不看的亮点研究 图片来自WP:NFCC#4。
为了研究大鼠中类似成瘾的行为背后的机制,这些研究人员测量了大脑五个区域中数百个基因的表达。他们发现的最大差异存在于杏仁核中,其中杏仁核在情感反应中起着重要的作用。在那些选择酒精而不是糖水的大鼠中,特别地,一个基因的表达水平低得多。这个基因的表达产物是GAT-3蛋白。GAT-3是一种转运蛋白,有助于维持神经细胞周围的低水平抑制性信号物质---γ-氨基丁酸(GABA)。这一发现与之前的研究---当大鼠产生酒精依赖性时,这些之前的研究鉴定出杏仁核中的GABA 信号发生变化---一致。

最终,像这样的动物发现的重要性取决于它们反映人类发生情况的程度。为了确定是否属于这种情况,这些研究人员与美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员合作,分析了已故人类的大脑组织中的GAT-3水平。在记录有酒精成瘾的人体中,杏仁核区域中的GAT-3水平低于对照个体。

5.Science:重磅!发现控制大脑可塑性的基本规则
doi:10.1126/science.aao0862

我们的大脑具有很高的灵活性或“可塑性”,这是因为神经元能够通过与其他的神经元建立新的或更强的连接来做新的事情。但是,如果一些连接得到强化,那么神经科学家们就会推理神经元必须进行相应地抵消,以免它们接收到过多的输入信号。在一项新的科学研究中,来自美国麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员首次证实了这种平衡是如何实现的:当一个被称为突触的连接得到强化时,紧邻的突触基于一种至关重要的被称作Arc的蛋白的作用而发生减弱。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上,论文标题为“Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo”。论文通信作者为皮考尔学习与记忆研究所神经科学教授Mriganka Sur。论文第一作者为Sur实验室博士后研究员Sami El-Boustani 和Jacque Pak Kan Ip。

在一个关键的实验中,这些研究人员通过改变神经元的“感受域(receptive field)”---神经元作出反应的视野区域---来诱导可塑性。神经元通过位于它们的分枝样树突的小棘表面上的突触接受输入。为了改变一个神经元的感受域,他们在屏幕上给小鼠显示了与这个神经元的初始感受域不同的靶区域,随后密切地监测它的突触发生的变化,他们精确地找到了与这个神经元相关的树突棘。每当这个靶区域处于他们想要诱导的新的感受域位置时,他们通过在小鼠视觉皮层内闪现蓝光来加强这个神经元的反应,就像另一个神经元那样触发额外的活性。这个神经元已经基因改造,能够被闪现的蓝光激活,这种技术被称为“光遗传学(optogenetics)”。

在观察到这种新规则发挥作用后,这些研究人员仍然渴望了解神经元如何遵守它。他们使用一种化学标签来观察突触中的关键性的“AMPA”受体如何发生变化,并观察到突触扩大和强化与更多的AMPA受体表达相关,而突触缩小和减弱与更少的AMPA受体表达相关。

蛋白Arc调节AMPA受体表达,因此这些研究人员意识到他们必须追踪Arc才能完全理解发生了什么。Sur说,问题在于,从来没有人在活着的动物的大脑中做到这一点。

利用这种化学标签,这些研究人员能够观察到发生强化的突触被发生减弱的富含Arc表达的突触包围着。Arc水平下降的突触能够表达更多的AMPA受体,而相邻树突棘中的Arc水平增加导致这些突触表达更少的AMPA受体。

6.Science:重大进展!血液测试可预测孕妇早产
doi:10.1126/science.aar3819

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学、宾夕法尼亚大学、阿拉巴马大学和丹麦国家血清研究所的研究人员开发出一种针对孕妇的新型血液测试方法,该方法能够检测她们的胎儿是否会早产,检测准确性为75%~80%。这种技术也可用于估计胎儿的胎龄(gestational age)或母亲的预产期(due date),而且估计结果与超声波检查一样可靠,但要比后者便宜。这种测试方法可能有助减少与早产相关的问题。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science期刊上,论文标题为“Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery”。论文通信作者为斯坦福大学生物工程与应用物理学教授Stephen Quake博士和斯坦福大学医学院客座教授Mads Melbye博士。论文第一作者为前斯坦福大学博士后学者Thuy Ngo博士和斯坦福大学研究生Mira Moufarrej。
2018年6月Science期刊不得不看的亮点研究 图片来自Tom Mallinson/Wikipedia。
这种测试方法通过评估母体血液中的无细胞RNA(cell-free RNA)水平来测量母体、胎盘和胎儿基因的活性。这些研究人员使用妊娠期间收集的血液样品,以便鉴定出哪些基因提供关于胎龄和早产风险的可靠信号。

这种胎龄测试方法是通过研究一组31名丹麦妇女在整个怀孕期间每周提供的血液开发出来的。这些女性都是足月妊娠。这些研究人员利用来自其中的21名女性的血液样品构建出一种统计模型,这种模型鉴定出9种由胎盘产生的可预测胎龄的无细胞RNA,并利用剩下的10名女性的血液样品来验证这种模型。这种模型给出的胎龄估计值在大约45%的时间里是准确的,这与怀孕头三个月的超声波检查的胎龄估计结果(准确率为48%)相当。

为了弄清楚如何预测早产,这些研究人员使用了来自38名有早产风险的美国女性的血液样品,其中这些女性之前已发生过早期子宫收缩或早产。这些女性在她们怀孕第二个三个月或末三个月期间提供了血液样品。在这组女性中,13名女性早产,其余的25名女性足月分娩。这些研究人员发现来自母体和胎盘的7个基因产生的无细胞RNA水平能够预测哪些妊娠会提前结束。

Moufarrej说,“大多数是母体基因。我们认为正是母体发出一种信号表明她准备分娩了”,并指出这些预测早产的基因不同于那些提供胎龄相关信息的基因。

这些研究人员需要在更大的孕妇群体中验证这种新的测试方法,然后才能让它广泛地使用。 Quake指出,2008年他的团队开发出的检测唐氏综合征的血液测试方法(PNAS, 21 October 2008, doi:10.1073/pnas.0808319105)如今每年在300万多名孕妇中使用。

7.Science:更大的人类大脑优先扩张它的思考区域,但也为此付出代价
doi:10.1126/science.aar2578; doi:10.1126/science.aat8948

一些人的大脑大小几乎是其他人的两倍,但是这是如何发生的呢?在一项新的研究中,来自美国、英国和加拿大的研究人员整合了3000多人的大脑扫描数据,发现这些大小的差异与大脑的形状和组织方式有关。大脑越大,皮层中的思考区域增长就会占据更多的面积,这 样的代价是皮层中的低级情感、感官和运动区域增长相对较慢。这反映了进化和个体发育中观察到的大脑变化模式---高级区域显示出最大的扩张。他们还发现将高扩张区域与神经元之间的更高连接和更高的能量消耗相关联在一起的证据。相关研究结果于2018年5月31日 在线发表在Science期刊上,论文标题为“Normative brain size variation and brain shape diversity in humans”。论文通信作者为美国家心理卫生研究所(National Institute of Mental Health, NIMH)的Armin Raznahan博士。论文第一作者为Paul Reardon和 Jakob Seidlitz。图片来自NIMH Developmental Neurogenomics Unit。

为了明确人类大脑的组织结构如何与它们的大小存在关联,这些研究人员分析了来自费城神经发育队列(Philadelphia Neurodevelopmental Cohort)、NIMH内部项目样品(NIMH Intramural Research Program sample)和人类连接组计划(Human Connectome Project) 的青年人核磁共振成像大脑扫描数据。

在较大的大脑中显示出相对较多扩张的皮层区域位于皮层分层结构的顶部,并且在功能上、在微观结构上和在分子水平上专门用于整合来自较低级皮层区域的信息。Raznahan提出,由于这个主题贯穿了进化、发育和个体间的差异,它看起来是一个根深蒂固的生物学特征 。

Raznahan解释道,“并非所有的皮层区域都是平等的。高扩张区域的生物成本似乎更高。这些额外组织的生长需要生物学上的‘资金投入’。这些区域似乎比较贪婪地消耗能量;它们要比低扩张区域使用相对更多的含氧血液。与能量代谢有关的基因表达在这些区域中更 高。它是代价高昂的,毕竟除非投入能获得回报,不然大自然不可能进行这样的投入。”

8.Science:重磅!开发出感知压力和让分离的蟑螂腿移动的人造神经
doi:10.1126/science.aao0098; doi:10.1126/science.aat3125

尽管可能是了不起的工程技术,但当今的假肢装置可能无法让人类大脑感到满意。瑞典隆德大学神经生理学家Henrik Jörntell 说,“如果你有一只假手. . .你能够以一种非常粗暴的方式控制它,但它没有给出任何反馈,那么它对病人来说就变成了更大的精神负担,并且他们通常在一段时间后会将他们的假体放到架子上。”

但是,在一项新的Jörntell没有参与的研究中,他看到了有朝一日解决这种问题的可能性。在这项研究中,来自美国斯坦福大学、中国南开大学、韩国首尔国立大学和庆熙大学的研究人员报道了首个能够检测压力的人造神经,在将这种人造神经连接到蟑螂的一只分离的腿上后,它甚至能够让这只分离的腿移动。这些作者们提出类似的传感器可能有朝一日整合到假肢中,从而使得它们能够向用户传递触摸信息。相关研究结果发表在2018年6月1日的Science期刊上,论文标题为“A bioinspired flexible organic artificial afferent nerve”。

为了开发这种装置,Lee的研究团队与斯坦福大学化学工程师Zhenan Bao合作,将三种组分组合成一种几厘米长的扁平柔性片材,这三种组分分别为由有机聚合物、碳纳米管和金电极制成的压力传感器;将这种传感器的输入转换为电脉冲的环形振荡器;将来自多个环形振荡器的输入组合成电流的晶体管。Bao说,“当我们构建一个系统时,如果一个部件的行为不符合它的要求,那么整个系统就会失败。最具挑战性的地方在于真正地让所有这三个部件以一种紧密结合的方式一起发挥作用,并能够真正地展示一种功能。”

Bao说,“我们仍处于开发能够被整合到假体皮肤中的人造神经系统的早期阶段。”人体皮肤“能够检测热量、能够检测振动、压力和各种不同形式的力。要真正模仿我们的皮肤. . .我们需要整合其他的传感器,提高我们能够实现的整合度,并进一步提高这种装置的稳定性和可靠性。”

9.Science:重磅!发现重写创伤记忆的神经元
doi:10.1126/science.aas9875; doi:10.1126/science.aau0035

对创伤经历的回忆会导致精神健康问题,如创伤后应激障碍(PTSD),这会破坏一个人的生活。据估计,当前将近三分之一的人会在他们生命中的某个时刻遭受恐惧或应激相关的障碍。如今,一项新的研究在细胞水平展示了一种疗法如何能够治疗长期的创伤记忆。相关 研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上,论文标题为“Reactivation of recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation”。论文通信作者、瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)教授Johannes Gräff说,“我们的研究结果首次揭示了让 成功治疗创伤记忆变得可能的过程。”

在治疗创伤记忆领域,对恐惧衰减(fear attenuation)是否涉及通过新的安全记忆痕迹(memory trace of safety)或将原始的恐惧记忆痕迹(memory trace of fear)重写为安全记忆痕迹来抑制原始的恐惧记忆痕迹,人们长期以来争论不止。

在这项研究中,这些研究人员发现大脑中的远程恐惧减弱与一组参与储存这些记忆的神经元的活性相关联。通过在小鼠体内开展研究,他们发现这些神经元位于大脑海马体中的一个被称作齿状回的区域。海马体参与对恐惧记忆的编码、回忆和减少。

这项研究中使用的小鼠经过基因修饰后携带着一种“报道基因”,这种报道基因产生可识别的和可测量的信号的--比如一种荧光蛋白,用于追踪神经元活性。通过开展让这些小鼠产生持久性创伤记忆的恐惧训练,这些研究人员首先鉴定出齿状回中参与储存长期创伤记忆 的神经元亚群。

这些小鼠随后接受了减少恐惧的训练---这类似于人类中的暴露治疗,暴露治疗是如今针对人类的最有效的创伤治疗形式。令人吃惊的是,当这些研究人员再次观察这些小鼠的大脑时,一些在回忆创伤记忆时有活性的神经元(也因此被称作回忆神经元)在这些小鼠不再表 现出恐惧时仍然是有活性的。重要的是,小鼠更少地不再产生恐惧,就有更多的这些回忆神经元会重新活化。这是首次提示着相同的神经元群体可能参与储存和减弱创伤记忆。

这些研究人员随后在暴露治疗期间降低了这些回忆神经元的兴奋性,结果发现与对照小鼠相比,这些小鼠表现出较差的恐惧减少。但是,当他们降低齿状回中的其他神经元的兴奋性时,就没有产生这种效果,这就表明齿状回中的这些回忆神经元对恐惧减弱是至关重要的 。

10.Science:多种精神疾病之间存在相同的基因变异
doi:10.1126/science.aap8757

诸如精神分裂症和躁郁症之类的精神疾病(psychiatric disorder,也译作精神障碍)经常在家人中发生。在一项新的研究中,来自美国、英国、德国、法国、中国和日本等36个国家的研究人员在远远超过之前针对这个主题的研究的规模上探究了这些精神疾病与大脑中的其他疾病之间的遗传关联性。他们确定精神疾病有许多相同的遗传变异,而诸如帕金森病和阿尔茨海默病之类的神经疾病(neurological disorder,也译作神经障碍)似乎存在着更加明显的差异。这项研究对遗传变异与脑部疾病之间的关系进行了迄今为止最为广泛的探究。这些结果表明不同的精神疾病之间可能在分子水平上具有重要的相似性,而当前的诊断类别并没有反映出这一点。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上,论文标题为“Analysis of shared heritability in common disorders of the brain”。
2018年6月Science期刊不得不看的亮点研究图片来自Evgeny Gromov/iStock。
为了研究这些脑部疾病之间的生物学重叠,这些研究人员必须依赖于遗传学手段。就当前的这项研究而言,他们将他们的数据汇集在一起来检查25种精神疾病和神经疾病的遗传模式。由于每种遗传变异仅对发生某种疾病的风险贡献很小的百分比,因此开展这种分析就需要大量样本以便从噪音中分离出可靠的信号。

这些研究人员对265218名患者和784643名对照者进行了全基因组关联研究(GWAS)来测量这些疾病的遗传重叠程度。他们还从1191588个人中检查了脑部疾病与17种身体或认知指标(如受教育年数)之间的关系。这种数据集最终包括他们能够确定出的研究常见脑部疾病的具有足够样本量的所有GWAS联盟。

最终结果表明在不同类型的精神疾病---尤其是注意缺陷多动性障碍(ADHD)、躁郁症、重度抑郁症和精神分裂症---之间存在广泛的遗传重叠。这些数据还显示神经性厌食症和强迫症(OCD)之间以及OCD和图雷特综合症(Tourette syndrome)之间存在强烈的遗传重叠。相反,诸如帕金森病和多发性硬化症等神经疾病似乎彼此之间以及与除偏头痛之外的精神疾病之间存在着明显的不同,其中偏头痛与ADHD、重度抑郁症和图雷特综合症存在着遗传关联性。(生物谷 Bioon.com)

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