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实习医生日记之顽固失眠

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Nature:重磅!ApoE4显著恶化tau蛋白介导的神经损伤

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摘要:图片来自年月日生物谷在将近年之前人们鉴定出一种基因变异体是阿尔茨海默病的一种主要风险因子这种变异体让一个人患上这种神经退行性疾病的几率增加了高达倍然而人们并不清楚为何这种变异体是如此危险当蛋白存在时淀粉样蛋白团块在大脑中堆积但是这些团块并不杀死脑细胞也不导致典型的阿尔茨海默病症状如记忆丧失
Nature:重磅!ApoE4显著恶化tau蛋白介导的神经损伤
图片来自Yang Shi。
2017年9月23日/生物谷BIOON/---在将近25年之前,人们鉴定出一种ApoE4基因变异体是阿尔茨海默病的一种主要风险因子,这种变异体让一个人患上这种神经退行性疾病的几率增加了高达12倍。然而,人们并不清楚为何这种变异体是如此危险。当ApoE4蛋白存在时,β-淀粉样蛋白(Aβ)团块在大脑中堆积。但是这些团块并不杀死脑细胞,也不导致典型的阿尔茨海默病症状,如记忆丧失和意识混乱。

如今,在一项新的研究中,来自美国、日本和澳大利亚的研究人员证实ApoE4的存在加剧另一种与阿尔茨海默病相关的蛋白tau的毒性缠结物导致的大脑损伤。在ApoE4缺乏时,tau蛋白缠结物对脑细胞的伤害很小。这些发现提示着靶向ApoE可能有助阻止或治疗阿尔茨海默病患者中存在的大脑损伤,针对这种损伤,目前还没有有效的疗法。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”。

论文通信作者、美国华盛顿大学圣路易斯医学院神经科主任David Holtzman博士说,“一旦tau蛋白堆积,大脑就会发生退化。我们发现当ApoE存在时,它增加tau蛋白的毒性功能,这意味着如果能够降低ApoE水平,我们可能能够阻止这种疾病过程。”

每10名65岁以上的老人中,就有1人患上阿尔茨海默病。在一类被称作tau蛋白病(tauopathy)的疾病中,阿尔茨海默病是最为常见的。这类疾病也包括慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy)和几种其他的神经退行性疾病。

为了发现ApoE变异体对tau蛋白病产生哪种影响,Holtzman、研究生Yang Shi和他们的同事们以经过基因修饰而携带着易于形成毒性缠结物的人tau蛋白突变体的小鼠为研究对象。

他们研究的这些小鼠缺乏它们自己的ApoE基因版本,或者利用人ApoE基因的三种变异体--- ApoE2、ApoE3和ApoE3---中的一种替换它。相比于大多数携带着更加常见的ApoE3变异体的人而言,携带着ApoE4变异体的人具有更高的风险患上阿尔茨海默病,而那些携带着ApoE2变异体的人不会患上这种疾病。

当这些小鼠9个月大时,那些携带着人ApoE变异体的小鼠遭受着广泛的大脑损伤。在记忆中发挥着重要作用的海马体和内嗅皮层发生萎缩,而且大脑中充满液体的空间发生扩大,含有亡的细胞。携带着人ApoE4变异体的小鼠表现出最为严重的神经退化,而携带着人ApoE2变异体的小鼠表现出最少的神经退化。那些缺乏人ApoE变异体的小鼠几乎没有遭受大脑损伤。

再者,相比于来自携带着人ApoE3变异体的小鼠的免疫细胞,在携带着人ApoE4变异体的小鼠中,它们的大脑中的免疫细胞更强地启动一组与活化和炎症相关的基因。来自缺乏人ApoE变异体的小鼠的免疫细胞几乎不被活化。

Holtzman说,“ApoE4似乎比其他的ApoE变异体导致更多的损伤,这是因为它触发更高的炎性反应,而且很可能正是这种炎症导致损伤。但是当tau蛋白聚集和堆积时,所有的ApoE变异体(即便是ApoE2)在一定程度上都是有害的。最好的情况似乎是在这种情形中没有任何ApoE变异体存在。”

为了发现ApoE变异体在人体中是否类似地加剧tau蛋白堆积导致的神经元损伤,这些研究人员与来自美国加州大学旧金山分校的Bill Seeley博士合作。Seeley在过去的10年里获得来自79名死于除阿尔茨海默病之外的tau蛋白病的人的尸检大脑样品。这些研究人员研究了每种大脑样品的损伤迹象,并且注意到这些死者存在ApoE变异体。他们发现在死亡时,携带着ApoE4变异体的人要比那些缺乏ApoE4变异体的人拥有着更多的损伤。

在体内,ApoE通过血液转运胆固醇。一些人罕见地缺乏功能性的ApoE基因。这些人具有非常高的胆固醇水平,如果不加以治疗的话,就会因心血管疾病而英年早逝。然而,他们的大脑中的ApoE缺乏不会导致明显的神经损伤。Holtzman说,“有些人缺乏ApoE,仍然能够四处走动,而且具有较好的认知能力。”

这些发现提示着特异性地降低大脑中的ApoE水平可能延缓或阻断神经退化,即便在已堆积着tau蛋白缠结物的人体中,也是如此。大多数针对阿尔茨海默病的实验性疗法着重关注β-淀粉样蛋白或tau蛋白,但是迄今为止还没有人成功地改变这种疾病的进展。根据Holtzman的说法,迄今为止还没有人尝试着靶向ApoE。

Holtzman说,“假设我们的发现得到了其他人的验证,那么我认为降低处于这种疾病最早阶段的人大脑中的ApoE水平可能进一步阻止神经退化。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Yang Shi, Kaoru Yamada, Shane Antony Liddelow et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24016

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