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EASL19热点丨RCT与RWE双重肯定来迪派韦索磷布韦片在基因1b型慢性丙型肝炎中的治疗价值

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摘要:2019欧洲肝病研究学会年会正在火热进行。

  2019欧洲肝病研究学会年会正在火热进行。小编在今天发布的研究中发现了一篇来自波兰学者的真实世界研究(dorota zaree?bska-michaluk等,thu-196)。该研究中,679例初治、无肝硬化的基因1型(89%为1b型)患者接受了来迪派韦索磷布韦片(夏帆宁)治疗12周或8周,剔除失访患者后,持续病毒应答率(svr)达到了99%。来迪派韦索磷布韦片已在我国上市,为何它在众多有效的直接抗病毒药物方案中脱颖而出,成为基因1b型慢性丙型肝炎的优选方案?下文中来自随机对照试验(rct)和真实世界研究的证据(rwe)将告诉我们答案。

  丙型肝炎病毒包括多种基因型(gt),其中gt-1型在全球广泛流行,我国也不例外。根据模型推算我国约有979.5万例慢性hcv感染者[1],58.2%均为gt-1型病毒感染[2],这其中又以gt-1b型为主,占我国慢性丙型肝炎(chc)患者的56.8%。与gt-1a、2a和2b型chc相比,gt-1b型chc患者发生肝细胞癌(hcc)的累积终生(30-75岁)风险更高(29.7% vs. 19.2%),发生hcc的危险比为1.85[3],对治疗有着更强和更早的需求。出于上述原因,gt-1b型chc患者的安全有效的治疗是我国实现“消除”chc目标的重要攻坚板块。

  当前在我国上市了多种直接抗病毒(daa)方案,均可用于gt-1b型chc的治疗。其中,来迪派韦索磷布韦片为每日一次口服的固定剂量单片复方制剂,包含ns5a抑制剂来迪派韦(ldv)和核苷类ns5b聚合酶抑制剂索磷布韦(sof),已在我国获批用于治疗成人和12至18岁青少年chc患者。ldv/sof治疗的标准疗程为12周,在初治无肝硬化患者中可将疗程缩短至8周[4,5],对于失代偿肝硬化患者建议联合利巴韦林治疗12周。

  rct为基础:来迪派韦索磷布韦片

  治疗gt-1型chc的临床试验证据

  (1)全球

  ion-1试验为iii期、开放标签的研究[6],纳入了865例初治gt-1型chc患者,评估了ldv/sof±利巴韦林(rbv)12周或24周在这个人群中的疗效和安全性。结果显示,ldv/sof治疗12周或24周,svr率为99%(210/213)和98%(213/217),ldv/sof+rbv治疗12周或24周,svr率为97%(211/217)和99%(215/217)。最常见的不良事件为疲劳、头痛、失眠和恶心。

  (2)中国

  在中国gt-1b型患者人群中,ldv/sof 12周方案更是取得了100%的svr率。相关iii期临床试验结果最早在2017年aasld年会上报告,并于2018年在hepatol inter杂志上正式发表[7]。研究为开放标签,从中国18个研究机构纳入了206例伴或不伴代偿性肝硬化的gt-1型(均为gt-1b型)chc患者。经12周ldv/sof 治疗后,所有患者均完成了试验方案,并且获得了svr12(100% )——无论患者是否为初治、基线是否存在ns5a耐药相关突变(ras)或ns5b核苷抑制剂ras,以及是否存在肝硬化或肝硬化程度如何(图1)。未见与试验药物有关的严重不良事件,所有不良事件均为轻度或中度。

  (3)亚洲

  在刚刚结束的第28届亚太肝病学会年会(apasl2019)上,中日韩三国学者联合报道了亚洲gt-1型患者接受ldv/sof治疗的疗效和安全性。研究者对三国的4项ii期和iii期临床研究中的相关数据共797例患者(623例为gt-1型,且其中597例为gt-1b型)进行了回顾性分析。对完成试验者分析集共791例患者进行的分析显示,ldv/sof 12周方案在亚洲基因1型chc患者中的svr率为98%~100%(按照肝纤维化程度分层),肝纤维化程度对svr无影响[8](图2)。

  rwe来加固:来迪派韦索磷布韦片

  12周方案的真实世界证据

  来自真实世界的证据(rwe)是对临床试验的重要补充,使医生在制订临床决策时更有信心也更放心。自ldv/sof获批后,已在临床实践中累积了大量的应用经验,这些数据指向同一个结论:ldv/sof 12周方案在临床实践中的疗效和安全性均与临床试验一致,具有高svr率和良好的安全性和耐受性。

  (1)美国证据

  2016年,美国学者terrault等在gastroenterology杂志上发表了源自多中心、前瞻性、观察性研究(target研究)的一项分析[9]。分析队列包括具备完整病毒学数据的2099例患者(符合方案人群),接受ldv/sof±rbv治疗。结果显示,1788例患者接受ldv/sof不加rbv治疗,治疗8周、12周、24周的svr12分别达到了96%(271/282)、97%(881/910)和95%(486/510)。

  (2)欧洲证据

  2018年,j hepatol杂志上发表了一篇来自德国全国性的大型真实世界队列研究(german hepatitis c-registry)的分析报告[10]。2404例gt-1型chc患者使用sof/ldv治疗8或12周,符合方案集队列整体的svr为98.2%(2029/2066),其中12周方案组的svr12为98.1%(1208/1231)。

  (3)亚洲(中国)证据

  中国台湾地区台湾大学刘振骅等报道[11],273例gt-1型chc患者(88.6%为gt-1b型)接受ldv/sof±rbv治疗8、12或24周。这些患者66.7%为初治、49.5%有肝硬化。符合方案集分析的svr率达97.5%(图3)。亚组分析显示,初治、无肝硬化和基线低病毒载量(hcv rna<6×106 iu/ml)患者使用ldv/sof治疗12周的svr率达98.7%。初治或经治代偿性肝硬化患者使用ldv/sof治疗12周,svr率分别为96.5%和100%(联合rbv时分别为100%和97.4%)。ldv/sof+rbv治疗失代偿期肝硬化12周或24周的svr分别为88%和100%。治疗期间没有出现与daa有关的严重不良事件。整体上的不良事件发生率低且程度轻微。

  结语

  ldv/sof 12周方案在gt-1型chc患者中的高效和安全都得到了rct和rwe的双重保证,并且方案中不含蛋白酶抑制剂,药物相互作用少、安全性更高,支持其成为gt-1b型患者的优选治疗方案。

  参考文献:

  [1]the polaris observatory hcv collaborators. global prevalence and genotype distribution of hepatitis c virus infection in 2015: a modelling study. lancet gastroenterol hepatol. 2017; 2: 161–176.

  [2]rao h, wei l, lopez-talavera c,et al. distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in chinese patients with chronic hepatitis c virus infection. j gastroenterol hepatol. 2014 mar;29(3):545-53.2015.

  [3]lee mh, yang hi, lu sn et al. hepatitis c virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma. int. j. cancer 2014; 135: 1119–1126.

  [4]easl. the polaris observatory hcv collaborators. global prevalence and genotype distribution of hepatitis c virus infection in 2015: a modelling study. lancet gastroenterol hepatol. 2017; 2: 161–176.

  [5]来迪派韦索磷布韦片(夏帆宁?)说明书.

  [6]afdhal n, et al. ledipasvir and sofosbuvir for untreated hcv genotype 1 infection. n engl j med 2014; 370:1889-1898.

  [7]wei l, xie q, hou jl, et al. ledipasvir/sofosbuvir for treatment-naive and treatment-experienced chinese patients with genotype 1 hcv: an open-label, phase 3b study. hepatol int. 2018 mar;12(2):126-132.

  [8]chun-jen liu, masashi mizokami, lai wei et al. ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks is safe and effective in hcv-infected asian patients with difference stages of liver fibrosis: integrated analysis of four clinical studies. apasl2019, manila,poster 548.

  [9]terrault na, zeuzem s, di bisceglie am, et al. effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir combination in patients with hepatitis c virus infection and factors associated with sustained virologic response. gastroenterology. 2016 dec;151(6):1131-1140.e5.

  [10]buggisch p, vermehren j, mauss s, et al. real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis c. j hepatol. 2018 apr;68(4):663-671.

  [11]liu ch, liu cj, su th, et al. real-world effectiveness and safety of sofosbuvir and ledipasvir with or without ribavirin for patients with hepatitis c virus genotype 1 infection in taiwan. plos one. 2018 dec 21;13(12):e0209299.

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